尽管科学家发现许多特定蛋白与人类疾病密切相关，但其中的很多蛋白，很难找到可与之结合的小分子或抗体药物，这些蛋白也被称为“不可成药”靶点。在细胞中，有一种被称为E3（泛素）连接酶的分子，可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白（泛素化）。被标记的蛋白最终会被细胞内的蛋白酶体识别和降解。蛋白降解剂正是基于这种机制开发的一类新型小分子药物，通过调节E3连接酶来选择性降解致病蛋白。

因为蛋白降解疗法扩展了成药靶点范围，近些年成为人们关注的热门技术之一。近日，Nature Reviews Drug Discovery期刊发布文章Targeted protein degraders crowd into the clinic的文章，盘点了蛋白降解疗法在研管线的最新进展，并预测，至2021年年底，将至少有15款在研蛋白降解疗法进入临床阶段。

PROTAC ，全名Proteolysis Targeting Chimera，称为蛋白靶向降解嵌合体，其分子具有双特异性，共由三部分组成。它的两端各带有一个连接配体（binding ligand），一端可以跟泛素连接酶E3结合，另一端可以跟目标蛋白（POI，Protein of Interest）结合，中间有一个连接子（linker）将两个连接配体连接起来。PROTAC最早于2001年提出，当时加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述了一款基于肽的PROTAC。2019年，随着Arvinas靶向雄激素受体（AR）的口服小分子PROTAC ARV-110成为首个进入临床试验的蛋白降解剂，这一领域更加受到关注。随着研究的深入，文中也总结了一些最新趋势。

1. 降低靶点风险

降低研发风险是确定项目优先级的关键因素，因为在生物学机理尚不明确的基础上进行药物的开发会非常的困难。

由Craig Crews教授在2013年创立的Arvinas公司是最早进入蛋白降解疗法领域的公司之一。雄激素受体（AR）是Arvinas公司重点研究的靶标之一，具有较长的研究历史：1989年获批的flutamide和2012年Astellas公司获批的enzalutamide均已证明AR拮抗作用在前列腺癌中的临床有效性。但是，患者通常会通过AR的过表达或扩增产生抗药性。去年12月，Arvinas公司公布了其PROTAC蛋白降解剂ARV-110和ARV-471的最新临床结果。ARV-110是靶向AR的蛋白降解剂，ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。两款在研产品均表现出良好的潜力。ARV-110在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中，在携带特定基因突变的患者群中，将40%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%以上。

Nurix Therapeutics公司的在研产品NX-2127靶向B细胞发育激酶BTK，这同样是一个经过验证的靶点。2013年，强生（Johnson & Johnson）的BTK抑制剂ibrutinib获批，用于治疗多种血液癌症。文中提到，NX-2127在安全性和抗药性方面继续做出改进。此外，NX-2127还提供了测试两种药物包装成一种蛋白降解剂的可能性。

2. “First-in-class”药物机会

许多具有催化活性位点的蛋白（例如激酶）同时也可作为支架蛋白，将蛋白复合物聚合在一起，这使得研发靶向这些蛋白的药物相对较难。蛋白降解疗法在靶向这一类型的靶点时具有优势，提供了研发“first-in-class”药物机会。例如，IRAK4是介导toll样受体（TLRs）和IL-1受体（IL-1Rs）激活引发的炎症的关键蛋白，也是天然免疫中最被验证的通路之一。去年8月，Kymera Therapeutics公司宣布与赛诺菲（Sanofi）达成多项计划的战略合作，用以推进IRAK4项目的开发和商业化，目标是使IRAK4项目成为“first-in-class“蛋白降解药，用来治疗自身炎症性疾病。

3. 降低靶点关联毒性

靶点关联毒性（on-target toxicity）是限制药物疗效的关键因素，这在抗肿瘤药物中尤其突出。例如，BCL-XL是一种抗凋亡蛋白，由罗氏（Roche）和Abbott共同研发的navitoclax曾经进入2期临床试验，通过抑制BCL-XL和BCL-2来促进凋亡活性。但是靶点关联毒性同样杀死了血小板细胞，必须降低navitoclax的剂量来限制对于血小板细胞毒性。

通过差异性选择E3连接酶，蛋白降解疗法有望改善这一局面。人蛋白质组中约有600种E3连接酶，每种酶都在特定的细胞中表达。2019年，发表于Nature Medicine中的一项研究中，DT2216通过将VHL 连接酶与navitoclax相连，在杀死癌细胞方面展示出比navitoclax更好的效果，同时对血小板的毒性也较小。DT2216目前处于1期临床试验阶段，Dialectic公司正在推进相关研究。

4. 分子胶受到关注

分子胶也可成功诱导靶蛋白的降解。简单来说，分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。分子胶在分子量、药理学活性方面比PROTAC更具优势。

百时美施贵宝公司开发的蛋白降解疗法CC-92480源于治疗多发性骨髓瘤（MM）的获批疗法来那度胺（lenalidomide）。它和类似物泊马度胺（pomalidomide）治疗MM的作用机制之一是通过与名为CRBN的E3泛素连接酶结合，导致它降解Ikaros和Aiolos等转录因子，从而达到免疫调节和抗肿瘤的效果。研究人员以来那度胺为基础，设计出蛋白降解能力更强的CC-92480。在体外细胞培养试验中，降解剂降解Aiolos转录因子的能力越强，越能够迅速导致多发性骨髓瘤细胞系的死亡。在1期临床试验中，CC-92480可在MM患者中实现54.4%的客观缓解率（ORR）。

此外，除了已经被验证的靶点（如IKZF1/3），分子胶也在被开发靶向新的靶点，例如Helios (IKZF2)、GSPT1。Helios (IKZF2)是一种锌指转录因子，在癌症免疫信号传导中起着重要作用。诺华开发的分子胶降解剂DKY709作为单药以及联合PD-1抗体DR001治疗晚期实体瘤的1期临床试验正在进行中。百时美施贵宝靶向GSPT1的创新蛋白降解剂CC-90009已经在临床试验中显示出可喜的抗白血病活性。

参考资料：

[1] Targeted protein degraders crowd into the clinic. Retrieved Mar 22, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41573-021-00052-4