在上期文章中，我们重点关注了目前竞争激烈，有望实现靶点内首个成药的自免类和抗肿瘤靶点—OX40（KHK-4083挑战OX40靶点首药）。本期文章我们将走进另一个充满潜力的成药靶点TyK2以及靶点内最有机会首个成药的“参赛者”—Deucravacitinib。

No.1、TyK2靶点

酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2，TyK2）是Janus激酶家族（JAK）的成员，该家族中还包含JAK1、JAK2和JAK3等三个激酶靶点。作为非受体酪氨酸激酶的JAK家族成员，目前被发现在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传导中起关键作用。因此，相关激酶抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。

TyK2参与不同细胞因子（如I型IFN、IL-6、IL-12或IL-23）启动的细胞内信号传导，并导致下游的STAT磷酸化。其中，其参与的IL-23信号通路在银屑病（Psoriasis，见下图）相关炎症信号通路中发挥重要作用。此外，Tyk2基因变异与多种自身免疫性疾病有关，TyK2的失活变异对包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的多种免疫介导的疾病具有显著的保护作用。

No.2、TyK2新机制抑制剂

迄今为止，所有已知的小分子JAK抑制剂都是活性位点导向的抑制剂，它们与JAK蛋白催化结构域（也称为JH1结构域）的ATP结合位点结合，通过阻断ATP与JAK蛋白的结合抑制激酶的催化活性，从而抑制相关通路的信号传导。

Deucravacitinib（BMS-98165，上图右下角框线内）是BMS开发的新一代Tyk2小分子抑制剂。不同于已知的JAK抑制剂，Deucravacitinib选择性地与TyK2的假激酶结合域（pseudokinase domain，JH2）结合，通过分子变构机制抑制TyK2激酶活性，且对JAK1-3的抑制能力较弱（下图中 compd 11），可有效降低因JAK激酶1-3抑制导致的不良反应事件。

同时，Deucravacitinib也是目前全球临床进展最为靠前的TyK2抑制剂的在研产品。据统计，全球共有13个在研TyK2抑制剂产品，处于临床阶段的有8个。具体信息如下：

No.3、Deucravacitinib

适应症

目前，TyK2抑制剂的主要适应症方向为银屑病（Psoriasis）、系统性红斑狼疮（SLE）、溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis）等与免疫炎症相关疾病。其中，银屑病为Deucravacitinib等在研产品的主攻方向。

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布，无传染性，治疗困难，常罹患终身。银屑病的临床治疗用药主要包括维生素D3类似物、糖皮质激素等外用药，以及甲氨蝶呤、环孢素等内用药。

临床表现

I期临床：2015年10月，一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量的I期临床（NCT02534636）启动，以评估Deucravacitinib对健康受试者和中重度银屑病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。试验结果显示，Deucravacitinib表现出良好的安全性，未引起严重或重度不良反应。药效学数据显示，IL-12介导的IFN-γ生成在所有剂量下均受到浓度依赖性的抑制。

II期临床：2016年12月，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的II期研究（NCT02931838）在美国、加拿大等国启动，以评估Deucravacitinib对中重度银屑病患者的临床疗效和安全性。试验结果显示，在第12周时，每天服用12mg Deucravacitinib试验组的银屑病面积和严重程度评分（PASI）下降超过75%的比例为67%（6mg BID）和75%（12mg QD），与安慰剂组相比具有显著性差异（P<0.001）。

III期临床：2018年7月，两项随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、平行分配的III期试验（NCT03624127，POETYK-PSO-1；NCT03611751，POETYK-PSO-2）同时启动，以评估Deucravacitinib相较于安慰剂或阿普斯特(Apremilast，Otezla)对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性。Apremilast是由Amgen开发的PDE4抑制剂，于2014年获FDA批准上市，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病（Plaque Psoriasis）成人患者的治疗。

顶线试验数据显示，第16周时Deucravacitinib组PASI评分降低75%以上患者比例达58.7%和53.6%，显著性高于Apremilast组（POETYK-PSO-1：P<0.0001；POETYK-PSO-2：P=0.0003）和安慰剂组（P<0.0001）。

此外，Deucravacitinib并未导致与JAK激酶1-3抑制相关的不良反应事件的出现。

除银屑病外，Deucravacitinib另有皮肤红斑狼疮（Cutaneous lupuserythematosus）、溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis）、克罗恩病（Crohns disease）等多个适应症处于II期临床阶段。

TyK2抑制剂作为新兴靶点目前在研管线较少，但都处于临床阶段，预计短期内就将进入商业化比拼阶段。由于在研产品适应症较为相似，后续产品难免在临床阶段就面临同靶点产品的激烈竞争。Deucravacitinib的先发优势或将为其占据有利“地形”。

参考资料

1. 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. (2019). 中国银屑病诊疗指南(2018简版). 中华皮肤科杂志

2. JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors.Drugs. 2020 Mar

3. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J InvestDermatol. 2009 Jun

4. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for theTreatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165.J Med Chem. 2019 Oct

5. A FIRST-IN-HUMAN, STUDY OF BMS-986165, A SELECTIVE,POTENT, ALLOSTERICSMALL MOLECULE INHIBITOR OFTYROSINE KINASE 2

6. Phase 2 Trial of Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibition in Psoriasis. NEngl J Med. 2018 Oct

7. 公司公告