双抗赛道，冰火两重

8月23日，正值二十四节气之处暑，古语有云：“处暑满田黄，家家修廪仓”。这一天，于药物研发领域，特别是双抗赛道，也是收获颇丰的日子。

8月23日，康方生物宣布已获得 CDE 同意提交其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药 Cadonilimab（PD-1/CTLA-4 双抗，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并且获得优先审评资格。

8月23日，康宁杰瑞和石药集团共同宣布，石药集团子公司津曼特生物科技将获得康宁杰瑞研发的 KN026（HER2双抗）作为单药及联合 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）在中国内地用于治疗乳腺癌及胃癌适应症的独家开发及商业化许可权，康宁杰瑞有权收取最高人民币 10 亿元的预付款及里程碑付款。

作为国内最早开始布局双特异性单克隆抗体赛道的双子星企业，康方生物与康宁杰瑞目前进度也处于领先阶段，两个重磅消息的发布，也将大众的注意力开始吸引到双抗赛道上，尤其是在拥有强大销售能力的正大天晴携康方生物自主研发的抗PD-1单抗（派安普利单抗）以低价对PD-1赛带再次发起冲击之际，一众资本和大众视线自然是在寻找下一个成熟的赛道。

图1 双抗发展历程（中文翻译）[1]

而双抗并非是新兴事物，最早的概念产生可以追溯到60年代，一直迟迟未能有较多成功的产品商业化，也足见该领域的成药之难。与上述的利好消息不同，屡遭挫折的默克公司在双抗领域再遭重创。

8月23日，德国默克宣布终止 M7824（PD-L1/TGFβ双抗）联合化疗一线治疗胆管癌的二期临床，因为不太可能达到OS终点，研究未发现新的安全信号。

此次终止也成为M7824失败的第三项临床研究。过往还有两项试验未能达到预期，在PD-(L)1/TGF β 双抗|恒瑞，君实全速推进，默克暂停肺癌III期 一文有所提及，主要是下属两项：

2021年1月20日，德国默克宣布终止M7824的肺癌三期临床。在公告中，默克表示，在回顾了NINTR@PID Lung 037研究的全部数据后，独立数据监测委员会于2021年1月19日建议停止这项临床试验，原因是该研究不太可能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点。值得一提的是，该试验的对照组是帕博利珠单抗。

2021年3月16日，德国默克公布M7824二线治疗胆管癌二期临床的最新数据，研究未达到主要终点。

对于上述所提到的 AK104（PD-1/CTLA-4 双抗）、KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）、M7824（PD-L1/TGFβ 双抗）三款产品，一日之间，不同的公司感受到双抗赛道不一样的境遇，也让人深思，三款基于PD-（L）1靶点的双抗，为何进展如此不同，搭档的靶点究竟如何选择?

赛道为王，靶点为先

PD-1/CTLA-4

抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗的双免疫联合疗法，包括“O+Y”、“K+Q”，已经在多个癌种上获得非常不错的效果，“O+Y”联合疗法也被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、非小细胞肺癌等6项适应症。基于PD-1和CTLA-4这两个靶点的双抗，自然也成为研发的热点。国内PD-1/CTLA-4双抗进度最快的就是康方生物的AK104，该双抗是基于核心技术Tetrabody，将康方自主研发的，已经获批上市的抗PD-1单抗（派安普利单抗）的全部结构与授让给默沙东的抗CTLA-4单抗（AK107）的scFv片段结合，最终形成了人源化四聚体双特异性抗体。

图2 AK104结构图

除了在宫颈癌领域有所突破外，AK104也在胃癌，肝癌等大适应症上有所布局，从前期公布的数据来看，未来可期。

值得一提的是，阿斯利康也在积极拓展双抗赛道，开发了MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4，Fc段经过工程化改造的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。MEDI5752采用的是DuetMab技术，即二硫键移位避免轻链错配。由于单价形式，MEDI5752对于PD-1和CTLA-4的阻断效应是有所减弱的。

图3 DuetMab技术

虽然价态和结构与AK104有所不同，但在《Cancer Discovery》上发表的MEDI5752基础研究试验结果，为PD-1/CTLA-4双抗在临床上表现出的更好疗效、更低毒性的效果给出了具体机制。

图4 MEDI5752的靶点结合 [2]

文章报道，与PD-1-T细胞相比，MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。此外，MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解，并且可以优先在肿瘤微环境（TME）中积聚，在阻断PD-1通路的同时，在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。而PD-1与CTLA-4在T细胞上的共表达情况，在多个癌种上都有发现。

图5 小鼠放射性标记实验 [2]

另一项试验中，在携带MCA205肿瘤的小鼠中，使用放射性标记分子进行生物分布的探索研究，与传统的抗CTLA-4单抗或同型单克隆抗体相比，MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。

基于MEDI5752的试验，Cancer Discovery同期也配发了评论文章，认为PD-1/CTLA-4双抗很好的解耦了疗效与毒性。随着AK104上市的临近，期望PD-1/CTLA-4能够早日造福患者。

PD-L1/TGFβ

近日，CDE官网显示，恒瑞的SHR-1701（PD-L1/TGFβ双抗）注射液新适应症临床获批，适应症为联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌患者的治疗。SHR-1701 是全球范围内第二款进入临床阶段的 PD-L1/TGF-β 双抗，第一款就是默克的 M7824。

PD-L1、TGFβ两个靶点也是比较成熟的靶点，TGF-β是一种在肿瘤发生晚期表达大幅升高的肿瘤促进因子，通过诱导免疫逃逸、促进血管形成、诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞的生长、浸润与转移。PD-1/PD-L1的机制也研究很透彻了，如果能同时靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，从两个不同通路上同时阻断肿瘤细胞逃脱免疫监管，将大幅恢复并增强机体对肿瘤细胞的抑制作用，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，降低肿瘤细胞转移的机会，并最终增加肿瘤治疗有效率。从机制上来说，也将优于PD-1/PD-L1抑制剂或TGF-β抑制剂单独用药的抗肿瘤效果。

图5 M7824的结构和模型 [3]

目前，已有不少企业开始布局PD-L1/TGFβ双抗和PD-1/TGFβ。以M7824为例，M7824是一种双功能融合蛋白，该蛋白由靶向PD-L1蛋白的IgG1单克隆抗体和TGF-β受体II型融合而成。M7824一端识别结合PD-L1的抗体，另一端用于trap TGF-β的受体，同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路能够促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。M7824在早期开了不少临床试验，也展示出不俗的表现，但后期遭受接连打击，目前仍在进行的临床研究主是一线和二线宫颈癌、进展型非小细胞肺癌、三阴乳腺癌。期冀能够在这些癌种上能够有所突破。

从研发进度来看，除了上述两个靶点的双抗，信达生物的IBI318（ PD-1/L1双抗）、康宁杰瑞的 KN046 （PD-L1/CTLA-4双抗）也都处于临床III期阶段。在后PD-1时代，双抗赛道也开始逐渐内卷起来，一众可选择的靶点搭配，究竟哪一款是合理的组合，可能还需要在临床试验中进行验证。相信这时代，也必然褒奖真正的创新者。

参考文献

[1] https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1.[2] DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1445.[3] Lan et al., Sci. Transl. Med. 10, eaan5488 (2018).