作者：树叶

9月24日，康方生物宣布NMPA已经正式受理其PD-1/CTLA4双特异性抗体Cadonilimab (AK104)用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并获得优先审评。

目前全球已经有6款双抗药物获批或申请上市，Cadonilimab是全球首个申请上市的基于PD-(L)1的双抗药物，标志着以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法的发展应用达到了一个新的里程碑。

全球获批或申请上市的双抗药物

来源：NextPharma

基于PD-(L)的双抗药物在联用靶点选择上种类繁多，CTLA4只是其中一个，而且PD-1+CTLA4（比如O+Y）的“双免疫检查点”联合疗法已经获批上市并在临床开发和应用上逐步拓展人群使用范围。无论是PD-1/CTLA4双抗，还是PD-1+CTLA4联合疗法，出发点都是为了突破PD-(L)单抗的局限，相比之下，PD-1/CTLA4双抗具有更先进的设计理念，Cadonilimab也为我们讨论“PD-(L)1双抗能否超越PD-(L)1单抗”这一话题提供了一个样例。

由于没有直接的头对头研究数据，本文也仅是基于现有信息数据，以4个代表性的PD-1/CTLA4、PD-L1/CTLA4、PD-1/LAG-3、PD-1/TGF-β项目做一简单讨论，仅供参考。

宫颈癌：Cadonilimab PK 帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是目前在宫颈癌中唯一获批的PD-1抗体。2018年6月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-158研究数据，获得FDA批准用于治疗接受了至少一种化疗的PD-L1 阳性(CPS ≥1)的复发或转移性宫颈癌患者，ORR为14.3%。

Cadonilimab在治疗复发或转移性宫颈鳞癌患者中的注册性II期临床中获得了优于K药历史数据的客观应答率（ORR），达到47.6%，而且3级及以上药物相关不良事件（TRAE）的发生率为12.9%。

2021年6月，康方生物在药物临床试验登记与信息公示平台也公示了Cadonilimab一线治疗复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究（CTR20211380），主要评价Cadonilimab+含铂化疗±贝伐珠单抗用于复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性。

无独有偶，在刚刚结束的ESMO2021大会上，默沙东公布了帕博利珠单抗一线治疗宫颈癌的KEYNOTE-826研究结果。KEYNOTE-826研究纳入全球616例患者，其中也包括我国台湾的6个研究中心。数据显示，帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂或顺铂±贝伐珠单抗一线治疗宫颈癌的ORR超过50%，mPFS接近1年（1年生存率 ：全部人群44.7%; PD-L1 CPS≥1人群45.5%; PD-L1 CPS≥10人群 44.6%），中位总生存期更是超过2年（2年生存率：PD-L1 CPS≥1人群 53.0%；PD-L1 CPS≥10人群54.4%），显著降低患者死亡。

Cadonilimab的III期研究（CTR20211380）虽然不是与Keytruda的头对头设计，但采用的对照药物和给药方案与KEYNOTE-826相同。同时，KEYNOTE-826研究中≥3级的药物治疗相关不良事件（TRAE）的发生率约为68%，Cadonilimab目前的数据初步显示了安全性上的显著优势，如果能在在一线治疗III期研究中重现II期研究的安全性优势，就有望在与K药以及其他PD-1的竞争中占据优势。

非小细胞肺癌：KN046 PK PD-1单抗

KN046是康宁杰瑞自主研发的一款PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，进展最快适应症的是非小细胞肺癌，处于临床III期阶段。KN046采用CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

非小细胞肺癌是PD-(L)1单抗争夺最激烈的领域之一。后来者要进入该领域，临床优势自然需要讲明白。在今年ASCO会议上，康宁杰瑞公布了KN046联合化疗治疗晚期NSCLC的临床II期数据，确认的ORR也达到了50.6%，鳞状NSCLC的中位PFS为10.8个月。

该研究的最终数据尚未成熟，就目前的有效性数据而言，在PD L1≥1%的鳞状非小细胞肺癌中，KN046与国内PD-(L)1单抗产品相比也可一战。

弥漫性大B细胞淋巴瘤：特泊利单抗 PK 帕博利珠单抗

特泊利单抗（ZL-1301）是Macrogenics利用DART®平台技术开发的一款LAG3/PD1双特异性抗体药物，再鼎医药拥有大中华区合作开发和商业化权利，目前处于临床I/II期研究。特泊利单抗旨在独立或协同阻断PD-1和LAG-3检查点分子，以维持或恢复耗竭T细胞的功能。

由于特泊利单抗尚处于临床早期研究，并无过多临床数据公布。弥漫性大B细胞淋巴瘤是特泊利单抗唯一的精准单瘤种数据，同时帕博利珠单抗也是唯一获批该适应症的PD-1单抗，因此将两个药物的临床数据做简单展示。

实体瘤：JS201 PK 帕博利珠单抗

JS201是君实生物基于特瑞普利单抗自主研发的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，可有效阻断PD-1/PD-L1和介导抗PD-1单抗原发性耐药的TGF-β免疫抑制通路，改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，从而促进人体免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤作用，有效增强免疫应答，减少免疫逃逸及耐药性的发生。

JS201刚刚进入临床研究，尚无有效性数据公布。不过，默克开发的PD-L1/ TGF-β双特异性抗体M7824已经宣布四项临床研究失利，包括一项M7824 vs Keytruda的头对头研究，以及联合化疗 vs 化疗治疗局部晚期或转移性胆道癌的头对头研究，并没有显示OS获益。JS201与M7824不同的地方在于是基于已经上市的PD-1抗体特瑞普利单抗做出的设计，临床成功的确定性上稍微多一些保障。我们也静待JS201后续数据的发布。

结语

国内企业开发双特异性抗体药物的热情高涨，仅PD-(L)1领域进入临床的企业就高达30多家。当然，不同靶标的双特异性抗体也会造成与PD-1/L1单抗的适应症差异。但是，总的来说，PD-(L)1领域的双特异性抗体更多处于临床早期，相较于PD-(L)1单抗，尚未形成强有力的竞争优势和气势。

药物开发的目的是为了给患者提供更优的治疗选择。PD-(L)1双特异性抗体是基于PD-(L)1单抗的概念而来，药物的成功率毫无疑问会有极大地提高；然而，当PD-(L)1成为标准疗法或者公认的优选治疗后，双抗与单抗之间的头对头研究也就不可避免；另一方面，基于PD-(L)1单抗的概念而来，双抗药物也应该开展与PD-(L)1单抗之间的头对头研究，从而证明先进设计理念转化为临床获益，也是证明自己临床价值的体现。

当然，是否开展头对头研究也涉及多方面因素，不可一味强求。不过，疾病治疗的变革史，正是在一代一代药物的头对头研究中不断前进。相同的疾病环境中，PD-(L)1双特异性抗体也应该敢于向PD-(L)1单抗或联合疗法“亮剑”。