文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，David Julius教授和Ardem Patapoutian教授因为发现了温度和触觉受体荣获该奖。

图片来自：诺奖官网

其中，David Julius教授最主要的工作之一，是发现了一种DNA片段，它可编码一种能对辣椒素作出反应的离子通道蛋白，这个蛋白被命名为TRPV1。TRPV1是一种热感受器，在感受疼痛的温度下会被激活。基于对TRPV1的认知，科学家们着手开发各种疾病的治疗方法，重点便是“疼痛”。

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在诺奖理论的基础上 癌痛治疗是否可以找到新的方向？

根据医药魔方NextPharma数据库，全球有多家药企尝试开发TRPV1靶向药物。目前获批上市的有两款（注：国内尚未获批上市），分别是zucapsaicin和capsaicin（辣椒碱），获批适应症为骨关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经痛。目前，仍有10余种TRPV1靶向药物处于研发阶段，适应症中也包括了癌痛。

疼痛是人类的第五大生命体征。初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，晚期患者的疼痛发生率可达60%~80%，其中1/3为重度疼痛，严重影响了癌症患者的生活质量。药物治疗是癌痛治疗最常用、最主要的方法，主要包括：非甾体类抗炎药物（NSAID）、阿片类药物、辅助镇痛药物（镇静剂、抗惊厥类药物、抗抑郁类药物等） ^[1]。

随着姑息治疗的进步，癌痛规范化治疗示范病房（GPM）项目的建设等，大部分癌症患者的疼痛症状可以得到有效缓解。但是，仍有10%~20%患者的疼痛属于难治性癌痛 ^[2]，常规药物疗效不佳和（或）出现不能耐受的不良反应，这也是医生、患者、家属共同面临的难点。

与抗肿瘤药物研发的“日新月异”相比，癌痛治疗药物的研发似乎进入一个“瓶颈期”。目前，阿片类药物（羟考酮缓释片，吗啡缓释片，芬太尼透皮贴剂）仍旧是癌痛治疗的基础，多年未有突破性的新药。

正在研发中、以癌痛为适应症的TRPV1靶向药物叫树胶脂毒素（resiniferatoxin），所属公司为Sherrington Pharmaceuticals（Sorrento Therapeutics）和Mestex（Grünenthal），它是一种TRPV1激动剂，适应症除了癌痛以外，还有骨关节炎疼痛。

为何是TRPV1激动剂？而不是拮抗剂？

2021年9月15日，Nature旗下Nature reviews drug discovery发表综述，对TRP通道相关的药物研发情况进行了梳理 ^[3]。现有研究显示，TRP通道超家族可分为6个亚族，TRPV1是其中1个亚族。TRPV1在无髓鞘（C纤维）的初级感觉神经元上表达，能被辣椒素、热、质子等物质激活，促炎神经肽释放，启动神经源性炎症的生化级联反应，使大脑感知疼痛。

图片来自：Nat Rev Drug Discov. 2021; 1-19.

用治疗剂量的辣椒素刺激TRPV1，能导致持续（可达数月）但完全可逆的一种状态；在这种状态下，先前已兴奋的神经元对再刺激无反应，可以看作“脱敏”。基于这一作用机制，使用高剂量辣椒素和在特定部位注射，有助于减轻疼痛。

树胶脂毒素比辣椒素“热”一千多倍，且对痛觉神经有高度亲和力。它就像一把“分子手术刀”，可以结合TRPV1受体并选择性“切除”与疼痛相关的感觉神经元，从而达到治疗效果。

同时，科学家们也注意到，如果使用小分子TRPV1拮抗剂，仅能阻止TRPV1的激活，其他痛觉传感器则完好无损。这也许可以部分解释一些制药巨头，包括阿斯利康（AZ）、默沙东（MSD）、艾伯维、辉瑞在内的，均有TRPV1拮抗剂项目遭遇失败的原因。而目前获批上市的两款TRPV1靶向药物均是TRPV1激动剂。

树胶脂毒素在临床试验中的表现如何？

RTX-001研究 ^[4]（注册号：NCT03226574）是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ib期研究，共纳入17名难治性癌痛患者，这些患者对包括阿片类药物在内的标准治疗无反应，最严重疼痛（NPRS）≥6/10（注：疼痛程度用0~10表示，0表示无疼痛，10表示能够想象的最剧烈的疼痛）。

研究的主要终点是评估硬膜外途径使用树胶脂毒素的安全性，明确后续临床研究的治疗剂量；次要终点是通过NPRS记录疼痛强度的变化，从而评估树胶脂毒素的初步疗效。

受试者接受一次性硬膜外注射给药，剂量范围从0.4 ug至25 ug，未报告剂量限制性毒性（DLT）。最常见的不良反应是注射后疼痛（47.1%），可以在注射当天使用传统短效止痛药处理，这种疼痛通常在注射后8小时内减轻，24小时内消失。其他短暂、可逆的不良反应（至少有2名受试者出现）包括：恶心（17.6%）、呕吐（17.6%）、头痛（17.6%）。共报告15例严重不良事件，但研究者认为没有1例与树脂胶毒素有关，均与癌症本身有关。

有效性通过3个指标来评估：CE30，CE50，CE70，分别代表疼痛程度较基线下降30%，50%，70%。研究结果显示，使用最低用药剂量（0.4 ug）时，已达到CE30的阳性评估点。汇总所有受试者治疗后90天的结果：

安全性方面，一次性硬膜外注射25 ug时的耐受性良好，这些初步数据支持在更广泛的患者群体中进行临床试验。III期临床试验（注册号：NCT04572776）已经于2020年12月开始，计划于2023年3月完成，计划共招募126名患者，期待后续数据的公布。

和抗肿瘤药物相比，癌痛治疗药物的研发颇有些“暗淡”。其实，癌痛治疗在肿瘤的综合治疗中也起到了非常重要的作用，与患者的生活质量息息相关。借着诺奖的热点，希望有更多、更有效的药物出现，不要让它成为“生命不可承受之痛”。

参考文献

1. 癌症疼痛诊疗规范（2018年版）

2. 难治性癌痛专家共识（2017年版）

3. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov. 2021; 1-19.

4.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/22/2097558/0/en/Sorrento-Therapeutics-Releases-Positive-Results-of-Phase-1B-Trial-of-Resiniferatoxin-RTX-Epidural-in-Cancer-Patients-with-Reported-Intractable-Pain.html