文丨医药观澜

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一类负责将ADP-核糖基团转移至靶蛋白质从而影响各种细胞过程的蛋白质超家族，在维持基因组稳定性和调节信号通路等方面发挥着不可替代的作用。其中，PARP-1和PARP-2还在先天和适应性免疫反应中的发挥特异性作用。最近的数据还表明，PARP抑制剂有望增强癌症相关的免疫抑制，改善抗PD-1抗体的治疗效果。

PARP抑制剂是一类在全球具有极大临床需求的产品，以奥拉帕利为例，它在2020全球销售额达17.8亿美元，同比增长49%。目前，海外（奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼）和中国境内（奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利）均分别有4款PARP抑制剂获批上市。

然而，由于第一代PARP抑制剂可能存在水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等诸多不足，在一定程度上限制了其临床应用。因此，临床上亟需选择性更高，毒副作用更小的第二代PARP抑制剂。

2016年中国科学院上海药物研究所报道了采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化，最终获得第二代PARP全新抑制剂盐酸美呋哌瑞（mefuparib hydrochloride，CVL218）。

下面，我们将介绍下第二代PARP抑制剂CVL218在理化性质，药理学和毒理学等方面的特点。

在体外PARP酶抑制实验中，CVL218展现出优异的PARP1选择性，提示具有降低肠道毒性及血液毒等副作用潜力（CVL218对PARP3、6等都有非常好的选择性）。另外，Caco-2细胞模型结果显示，CVL218外排率约为1，结合P-gp抑制实验，表明其不是P-gp底物。hERG和CPY450抑制实验结果又进一步证明，CVL218没有心脏安全性担忧和药物相互作用的风险。

另外，CVL218水溶解度非常高（＞35mg/ml），在大鼠和猴药代动力学实验中，CVL218绝对生物利用度均＞85%，猴体内无明显蓄积，最突出的代谢特征是易于透过血脑屏障，脑组织浓度高，为神经胶质瘤及肿瘤脑转移治疗提供了可能。在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫，药物浓度分别为血浆的35、33、18、19倍；由于这些组织器官细胞内同源重组修复功能正常，因此，CVL218并未因此引起相关毒性，1a期临床试验也没有发现三级贫血等不良反应。

体内抗肿瘤药效结果比较，在V-C8裸小鼠移植瘤模型中，80mg/kg CVL218具有一定抗肿瘤效果，160mg/kg组有4/6小鼠肿瘤达完全缓解（CR），显著优于对照组。另外，CVL218在小鼠肿瘤组织中的暴露量为其血浆暴露量的22倍，提示肿瘤富集效应，为其发挥优异的抗肿瘤作用创造了条件。现有数据可在一定程度上提示，CVL218体内抗肿瘤效果可能较优。

安全性方面，大鼠4周重复给药毒性试验结果显示CVL218 60mg/kg给药28天对血红蛋白和血细胞、白细胞没有影响。食蟹猴4周重复给药毒性试验中，20mg/kg给药28天对血红蛋白和血细胞、白细胞和血小板等指标同样没有影响。

综上，PARP-1免疫调节作用可能为合理开发更具选择性的抗肿瘤PARP抑制剂药物提供宝贵的线索，未来PARP抑制剂联合免疫疗法将前景光明。但是大多数第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括PARP3，6抑制引起的肠道毒性等，还有脱靶效应引起的高血压等。

第二代PARP抑制剂则通过巧妙的药物化学结构优化提高溶解性，选择性和避免药物相互作用，从而提供更好的安全性，以便于后期临床试验能与一线药物进行联合治疗。研究表明，CVL218有望弥补第一代PARP抑制剂水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险等诸多不足。目前，CVL218已经进入2期临床阶段，未来有望成为第二代PARP抑制剂中的“best-in-class”。

参考文献：

[1]José Yélamos, Moreno-Lama L , Jimeno J , et al. Immunomodulatory roles of PARP-1 and PARP-2: Impact on PARP-centered cancer therapies[J]. Cancers, 2020, 12（2）:392.

[2]Antolin AA, Ameratunga M, Banerji U, Clarke PA, Workman P, Al-Lazikani B. The kinase polypharmacology landscape of clinical PARP inhibitors. Sci Rep. 2020 Feb 17;10（1）:2585. doi: 10.1038/s41598-020-59074-4. PMID: 32066817; PMCID: PMC7026418.

[3]LaFargue CJ, Dal Molin GZ, Sood AK, Coleman RL. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. Lancet Oncol. 2019 Jan;20（1）:e15-e28. doi: 10.1016/S1470-2045（18）30786-1. PMID: 30614472; PMCID: PMC7292736.

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