赛诺菲（Sanofi）近日公布了关键3期GMMG-HD7试验的结果。该试验在新诊断的、符合移植资格的多发性骨髓瘤（MM）患者中开展。结果显示，该研究达到了主要终点：与接受标准护理方案来那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVd）的患者相比，接受CD38靶向抗体Sarclisa（isatuximab）+RVd方案治疗的患者在诱导治疗（18周）结束后、移植前的微小残留病（MRD）阴性率有统计学上的显著改善，50.1%的患者达到无法检测到的疾病水平，而RVd对照组为35.6%。MRD阴性是与更好患者预后相关的重要临床终点。

值得一提的是，GMMG-HD7试验是第一个在符合移植条件的新诊MM患者中达到MRD阴性的3期研究。同时，Sarclisa+RVd是第一个在3期临床试验中疗效优于标准护理（RVd）的方案。MRD阴性被定义为治疗后骨髓中没有骨髓瘤细胞，通过诊断技术测量，其灵敏度必须至少为1/100000。该评估是测量MM患者治疗缓解深度的最敏感工具。

GMMG-HD7试验的首席研究员、GMMG总裁、德国海德堡大学医院（UKHD）医学教授Hartmut Goldschmidt表示：“在这种方案治疗的早期，半数患者出现MRD阴性是前所未有的。我们知道，在治疗早期获得更深层次的缓解可能转化为更长的无进展生存期（PFS），我们对这些结果感到兴奋。”

赛诺菲肿瘤学全球开发负责人Peter C.Adamson表示：“这项试验的结果强化了我们对Sarclisa成为抗CD38首选药物潜力的信念。在相对较短的诱导期后观察到如此高比例的MRD阴性患者非常令人鼓舞。我们期待着与GMMG继续合作，为新诊断的多发性骨髓瘤患者提供潜在的治疗选择。”

GMMG-HD7试验由德语骨髓瘤多中心组 (GMMG)发起、并与赛诺菲密切合作开展，这是一项随机、开放标签、多中心、两部分3期试验，在德国67个临床中心入组了662例新诊断的、符合移植条件的MM患者。在研究的第一部分中，所有患者被平均随机分配至2个治疗组，均接受3个周期（42天一个周期）RVd治疗，其中一组还接受Sarclisa治疗。Sarclisa给药方案为：在第一个周期的前4周，通过静脉输注10mg/kg剂量、每周一次，然后在诱导期的剩余时间每隔一周给药一次。诱导后通过下一代流式细胞术（截断值[cut-off]为1x10E-5）评估MRD阴性，并使用优势比来衡量这一终点，以确定将Sarclisa添加到标准护理和患者实现MRD阴性之间的关联。

主要终点是研究第一部分诱导治疗后的MRD阴性率，以及研究第二部分移植后第二次随机分组后的无进展生存期（PFS），其中Sarclisa加入来那度胺维持治疗。次要终点包括诱导后的完全缓解率（CR）、维持治疗后的总生存期（OS）和安全性。

结果显示，在18周诱导期（3x42天）后，接受Sarclisa联合治疗的患者组（n=331）MRD阴性率为50.1%，而接受RVd的患者组（n=329）MRD阴性率为35.6%（比值比[OR]=1.83；95%CI:1.34-2.51；p<0.001）。该研究中观察到的Sarclisa的安全性和耐受性与其他临床试验中观察到的Sarclisa的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。观察到的所有不良事件发生率，Sarclisa联合治疗组为63.6%，RVd治疗组为61.3%，2个研究组的严重不良反应和停药率相似（分别为34.8%和36.3%）。然而，在诱导期，RVd组的死亡人数较高（1.2% vs 2.4%）。在第二次随机分组后，该试验正在进行中，以评估Sarclisa+来那度胺作为维持治疗的无进展生存期（PFS）。

Sarclisa作用机制（图片来源：aacrjournals.org）

Sarclisa的活性药物成分isatuximab是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38在多发性骨髓瘤（MM）细胞上呈高水平表达，是MM和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。在美国和欧盟，isatuximab均被授予了治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的孤儿药资格。目前，赛诺菲也正在评估isatuximab治疗其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。

2020年3月，Sarclisa获得美国FDA批准，联合泊马度胺和地塞米松（pom-dex），用于既往已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM成人患者。2020年6月初，Sarclisa联合pom-dex方案也获得了欧盟委员会（EC）的批准。

Sarclisa是强生重磅CD38靶向药物Darzalex的第一个直接竞争对手，后者于2015年上市，适应症涵盖1-4线用药，已成为临床基石疗法，2020年全球销售额达到41.9亿美元，较上一年增幅达39.8%。华尔街投资银行Jefferies分析师预计，Sarclisa上市后的年销售峰值将突破10亿美元。

当前，赛诺菲正在推进多项III期临床研究，评估isatuximab联合目前可用的标准疗法，用于治疗RRMM患者或新诊断的MM患者。MM是第二种最常见的血液系统恶性肿瘤，在全球范围内，每年患病人数超过138万。对于大多数患者而言，MM仍然无法治愈，因此该领域存在着显著的未满足医疗需求。

原文出处：Sarclisa (isatuximab) trial is first Phase 3 study to meet primary endpoint of minimal residual disease negativity in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma

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