近年来，AlphaFold的横空出世在结构生物学领域实现了一场变革。这种能准确预测蛋白结构的AI系统，已经应用于生命科学研究的各个场景。去年7月，AlphaFold预测出98.5%的人类蛋白结构；现在，AlphaFold又站上了药物研发的战线。其预测的结构可以促进基于结构的药物设计，特别是对于那些缺乏足够的蛋白结构信息的新靶点。

近日，英矽智能公司的研发团队就借助AlphaFold，针对一个缺乏可用蛋白结构信息的新型靶点，开发出潜在的全球首创（first-in-class）苗头化合物。目前该论文已上传至arXiv预印本平台。

在这项工作中，研发团队将AlphaFold应用于英矽智能开发的端到端AI药物发现引擎中，这个引擎由生物计算平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42组成。

其中，PandaOmics以来自组学和文本数据的信息为起点，将AI深度学习和生物信息学方法相结合，用于数据的分析、可视化和解读，判定基因与疾病靶点的关联性，从而找到有潜力的靶点。

不过，如果这些靶点没有明确的晶体结构，传统方法将难以继续开展研究。这时，AlphaFold的作用就体现了出来：它能够准确地预测蛋白结构，这样研究者就可以选择最具潜力的靶点，运用Chemistry42 平台设计苗头化合物。

▲研发团队将 AlphaFold与英矽智能的AI药物发现平台 PandaOmics 和 Chemistry42 相结合，针对肝细胞癌进行靶点发现与苗头化合物的设计和生成。（图片来源：参考资料[1]）

在这项研究中，这个引擎寻找的是针对肝细胞癌的靶点。根据国际癌症研究机构 (IARC) 发布的全球癌症（GLOBOCAN）统计报告2020年版，原发性肝癌是全球第六大常见癌种，也是癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌 (HCC) 是肝癌的主要类型，约占患者总人数的 75%。由于预后不佳，全球范围内肝癌的死亡率和发病率不相上下。

为了寻找治疗靶点，研发团队首先获取了包含1133 个患者样本和 674 个健康样本的肝细胞癌数据集。利用这些数据，PandaOmics筛选出20个有潜力的靶点。由于AlphaFold已经预测出这些靶点的晶体结构，PandaOmics可以基于靶点与疾病的关联度给出评分。这样，作者确定了得分最高的靶点——细胞周期蛋白依赖性激酶20（CDK20）。

已有研究发现，CDK20在结直肠癌、肝细胞癌、肺癌和卵巢癌等多种癌症患者的肿瘤样本中过度表达。这个分子通过多种方式促进肿瘤细胞的生长与增殖：它们不仅参与调节肿瘤细胞周期和致癌信号传导，还与某些肿瘤的免疫抑制相关。因此，尽管发现的时间不长， CDK20已经引起了广泛关注。CDK20 抑制剂一旦问世，将有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。

▲英矽智能针对CDK20靶点的苗头化合物生成过程（图片来源：参考资料[1]）

但遗憾的是，尽管针对CDK家族其他部分成员的药物研发大获成功（例如多款CDK4/6抑制剂已经获批上市，用于治疗乳腺癌、肺癌等），但针对CDK20抑制剂的研发尚未出现。一个重要原因就在于，CDK20没有可用的蛋白结构信息。在这项最新研究中，基于Alphafold 预测的蛋白结构，Chemistry42成功设计、生成了潜在的CDK20 抑制剂。

▲A) CDK20的 AlphaFold 预测结构；B) CDK20 的 ATP 结合口袋（图片来源：参考资料[1]）

Chemistry42从预测的蛋白结构中发现，CDK20有一个较浅的ATP结合口袋。结合这个口袋的结构特性，Chemistry42设计并生成了8918种分子结构，并且最终筛选出7个最具潜力的化合物进行合成。

▲Chemistry42生成的7 个分子的化学结构（图片来源：参考资料[1]）

通过进一步的评估，研发团队发现在7个候选化合物中，化合物ISM042-2-001与CDK20结合的能力极强。研发团队随后预测了其结合模式，基于这一模式，研发团队目前正在对ISM042-2-001进行更多衍生物的设计与合成，以进一步提高酶活性。

在这篇论文里，研发团队展示了将AlphaFold与AI引擎PandaOmics和Chemistry42相结合，在30天内完成了靶点选择、分子生成、化合物合成和生物学测试，最终快速发现有望治疗肝细胞癌的苗头化合物分子。目前，对该分子的进一步优化仍在进行中。这项研究也是将 AlphaFold 预测的蛋白结构用于药物研发的一个实例，之后英矽智能也会继续公布对其他靶点类型（如GPCR和E3连接酶）的进一步研究。

参考资料：

[1] Feng Ren et al., AlphaFold Accelerates Artificial Intelligence Powered Drug Discovery: Efficient Discovery of a Novel Cyclin-dependent Kinase 20 (CDK20) Small Molecule Inhibitor. arXiv:2201.09647