靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，它可以用于靶向此前“不可成药”的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病。目前，多种利用蛋白酶体和溶酶体功能的靶向蛋白降解技术已经被开发出来，包括PROTAC蛋白降解剂，分子胶，LYTAC等等。

细胞的自噬功能（autophagy）是细胞分解不需要，或有害蛋白和细胞器等细胞质成分的一种方式。它通过自噬体（autophagosomes）吞噬需要被分解的细胞质成分，然后转移到溶酶体中进行降解。近日在Nature Communications上发表的一篇论文介绍了一种利用自噬作用的靶向蛋白降解技术。它不但可以用于降解可溶性致癌蛋白，还能够降解与神经退行性疾病相关的寡聚体或者蛋白沉积。研究人员指出，这一名为AUTOTAC的靶向蛋白降解技术为新药开发和基础研究提供了一个新平台。

已有的研究已经发现，一种名为p62的受体在介导靶向自噬作用方面具有关键性的作用。它被靶标蛋白表面的特定泛素修饰激活，激活的p62介导自噬体的产生，将靶标蛋白吞入并且转移到溶酶体中进行降解。因此，如果开发一种双特异性分子，一端能够与靶标蛋白结合，而另一端能够与p62受体结合并且将它们激活，就可以导致针对靶标蛋白的靶向自噬作用。

▲自噬靶向嵌合体（AUTOphagy-TArgeting Chimera, AUTOTAC）的作用机制（图片来源：参考资料[1]）

基于这一理念，研究人员开发出多种能够激活p62的小分子化合物，并且在体外实验中检验了它们降解可溶性蛋白的能力。实验结果显示，将直接激活p62的小分子化合物与靶向雄激素受体（AR）或雌激素受体β（ERβ）亚基的分子连接在一起，可以导致AR和ERβ通过自噬作用被降解，并且有效抑制它们介导的下游信号通路。雄激素受体和雌激素受体是治疗前列腺癌和乳腺癌中久经验证的药物靶点。Arvinas公司最初的PROTAC蛋白降解剂就选择它们作为靶点。

此外，研究人员还检验了AUTOTAC技术降解由错误折叠蛋白构成的聚集体的效果。作者在论文中指出，通常错误折叠的蛋白可以被蛋白酶体降解，然而，错误折叠的蛋白形成寡聚体或者更大的蛋白沉积无法进入蛋白酶体，因此不能被蛋白酶体降解。这让自噬作用成为抵抗致病蛋白沉积的最后一道防线。

在这项研究中，科学家们设计了一种能与tau蛋白突变体tauP301L结合的AUTOTAC分子，这种tau蛋白突变体很容易形成神经原纤维缠结。实验结果显示，AUTOTAC分子在体外和动物实验中，均能够有效清除tauP301L形成的聚集体。

此前，研究人员已经开发出通过诱导蛋白表面特定的泛素修饰，激发自噬作用的靶向蛋白降解剂（称为AUTAC）。研究人员指出，AUTOTAC分子直接激活p62，因此它激活的自噬作用不依赖对靶标蛋白的泛素化。这一技术可以提供一种应用广泛的蛋白降解工具。

参考资料：

[1] Ji et al., (2022). The AUTOTAC chemical biology platform for targeted protein degradation via the autophagylysosome system. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-022-28520-4

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