美国FDA于2022年3月15日发布了令人期待已久的《嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的研发考量》指南草案，旨在帮助申办人开发CAR-T细胞产品。

该指南的发布自2020年起就一直列在FDA生物制品审评与研究中心（CBER）的指南计划清单上，但拖到今年才正式出炉。

CAR-T细胞产品是人类基因治疗产品，其中T细胞特异性经过基因改造，能够识别用于治疗目的所需的靶抗原。该指南草案中，FDA提供了关于化学、生产和控制（CMC）、药理学和毒理学以及临床研究设计的CAR-T细胞具体建议。另外，指南还针对同种异体CAR-T细胞产品提出了额外建议。指南还为CAR-T细胞产品的分析可比性研究提供了建议。

虽然指南草案特别关注CAR-T细胞产品，但指南中提供的大部分信息和建议也适用于其它转基因淋巴细胞产品，例如，CAR自然杀伤（NK）细胞或T细胞受体（TCR）修饰的T细胞。这些产品类型是高度具体的，在许多情况下，超出该指南建议的考量需要取决于具体的产品和生产过程。为讨论这些相关产品的具体考量，FDA建议申办人在提交研究用新药申请（IND）之前与生物制品审评与研究中心（CBER）的组织和先进治疗办公室（OTAT）沟通（例如，可申请IND前会议）。

FDA指出，CAR转基因和递送载体的精心设计和适当检测对于产品的安全性、特异性和功能至关重要。CAR-T细胞制造涉及多种生物物料和复杂的多步骤程序，这些因素都是产品批间差异的潜在来源。因此，生产过程的控制以及适当的中间和批次放行检测对于确保CAR-T细胞的安全性、质量和批间一致性至关重要。此外，在产品开发过程中，生产过程的变异也很常见。了解此类变异对于产品质量的影响至关重要。全面的产品表征研究对于确定可在生产过程和批放行以及可比性和稳定性研究中评估的相关关键质量属性（CQA）很有价值。可以通过工艺确认确定关键工艺参数（CPP），以确保生产的批次始终符合CQA。

CAR-T细胞的临床前评估对于支持在临床研究中使用该产品是合理安全的结论是必需的。由于产品类型固有的生物学复杂性和可变性，以及用于测试安全性和活性的合适动物模型的可用性有限,CAR-T细胞的临床前测试可能具有挑战。应采用具体临床前检测策略，使用体内、体外和计算机测试策略，酌情结合相关产品的可用临床和临床前数据,以支持在拟议临床试验中使用CAR-T细胞。

良好设计的早期临床研究对于确定：产品的安全性、对风险缓解措施的应对、量效关系、基于适应症差异的最佳剂量差异以及有效性和生产可行性的初步证据至关重要。对于自体CAR-T细胞，早期研究提供了有关生产该产品需要多长时间以及在受试者等待CAR-T细胞治疗时桥接治疗是否将被试图用于控制活跃疾病的信息。对于同种异体CAR-T细胞,早期研究还可以提示移植物抗宿主病（GVHD）的风险。从这些早期研究中获得的信息支持CAR-T细胞在后期临床研究中的开发，并可能加快CAR-T细胞的临床开发。

指南草案目录翻译如下：

I. 介绍

II. 背景

III. CAR-T 细胞设计和开发的一般考量

A. CAR构造B. 载体C. 细胞起始物料D.新鲜或冷冻保存的成品

IV. CMC 建议

A. 载体生产和检测B. 细胞起始物料的收集、处理和检测C. CAR-T 细胞生产和检测

1. CAR-T 细胞生产工艺控制2. CAR-T 细胞分析检测3. CAR-T 细胞标签

D. 在 CAR-T 细胞产品生命周期中管理生产变更和评估可比性

1. 变更管理2. 可比性研究设计

E. 单点或多点生产

1. 单点生产2. 多点生产3. 多点检测

V. 临床前建议A. 细胞和基因治疗的一般临床前考量B. CAR-T 细胞载体成分的临床前考量C. CAR-T 细胞成分的临床前考量D. CAR-T 细胞的体内测试E. 具有额外修饰的 CAR-T 细胞

VI. 临床建议

A. 研究人群

1. 疾病晚期与疾病早期阶段2. 组织不可知论方法3. 靶标识别4. 儿科受试者

B. 治疗计划

1. 剂量选择、起始剂量和剂量递增2. 重复给药3. 交错4. 生产延迟或不合格的考量5. 桥接治疗

C. 临床药理学考量

1. 药代动力学2. 药效学3. 免疫原性

D. 安全性评估和监测

1. 临床监测2. 毒性分级3. 毒性限制剂量（DLT）、停药规则和归因

E. CAR-T 细胞的持久性和长期随访F. 同种异体 CAR-T 细胞

VII. 参考资料