作者：识林-栀

今年4月份，EMA发布了一份使用外推法的结构化指南，就使用外推法时如何申报提供了结构化的撰写指南，该指南是2018年EMA发布的儿科药物研发中外推法的使用思考性文件的实践指导。

结构化指南分为两部分：外推概念和外推计划，其中，外推概念是现有证据和需要填补的知识空白的总结，以便对目标人群的治疗效果做出预期。外推计划则是填补这些空白所需证据的总结。指南对外推概念和外推计划分别进行了阐述。

外推概念

该部分应包含一份关于外推可能性的讨论，其重点是任何相关目标人群中的局限性和不确定性。指南建议申请/评估报告中至少包含以下内容的讨论：

1. 现有证据和知识差距的总结：

疾病相似性：疾病发展、临床解决方案，以及靶点相关的问题等；

对治疗的反应：不同人群对治疗的反应是否可比，机理和临床实践中是否有差异，安全性问题如何；

药代动力学和药效学：不同人群ADME是否有差异，暴露-效应关系的数据如何，治疗窗，药效学是否有差异等；

2. 相关风险和不确定性：有哪些不确定性，是否能解决，风险是否可以量化和管理，制定儿科研究计划时，还需要考虑：不同年龄的处方或或使用临时处方时是否需要额外的桥接、现有非临床和临床数据是否支持PK和/或PD和/或安全性的外推；

3.结论；

外推计划

外推计划应详细说明将如何充分解决外推概念中描述的不确定性。

1.外推计划的目标：应定义拟议研究如何解决外推概念中的不确定性，制定儿科研究计划时，还应有定量结果；

2. 方法论：需要开展研究产生疗效数据时，研究的名义显著性水平应高于通常的5%双侧，扩大非劣效性范围或使用贝叶斯方法明确借用的信息，或确认在相关儿科人群中观察到的疗效与基于源数据的预测相似；如果未生成独立的疗效数据，则外推计划应包含任何计划进行的统计分析的描述；

3. 缓解不确定性：需要长期的后续研究解决不确定性时，开发早期就应考虑此类研究的设计；为了进一步减少不确定性，可以考虑讨论额外研究的益处，或对正在进行研究中的患者进行持续随访；

系列法规之间的关联

4月份，ICH 和 EMA 同步发布了ICH E11A 儿科外推法（Step 2）征求意见稿，这份指南与前述两份指南一致，均从外推概念和外推计划两部分展开描述：

【（儿科）外推概念】

——ICH E11A 儿科外推法

1. 疾病相似性；

2. 药物（药理学）相似性；

3. 治疗反应的相似性；

4. 现有数据的来源和类型；

5. 外推概念中的安全性考虑；

6. 证据的整合和儿科外推概念的开发；

7. 儿科外推法概念的介绍

——EMA 儿科药物研发中外推法的使用思考性文件

1. 开发外推概念的现有知识和数据来源；

2. 药效外推至目标人群的证据综合；

3. 可能限制外推的因素；

——EMA 使用外推法的结构化指南

1. 现有证据和知识差距的总结：疾病相似性；对治疗的反应；药代动力学和药效学；

2. 相关风险和不确定性；

3. 结论；

【（儿科）外推计划】

——ICH E11A 儿科外推法

1. 剂量选择

2. 基于模型的方法

3. 疗效研究：单臂疗效研究；外部对照研究；同步对照疗效研究；外部数据的合并；量化使用参考数据的影响；儿科试验的陈述和理由；分析、报告和解释；

4. 其他考虑：安全性计划；将青少年纳入成人试验；

——EMA 儿科药物研发中外推法的使用思考性文件

1. 外推计划中的研究设计：药代动力学研究和药代动力学/药效学研究；外推计划中的疗效研究；

2. 外推概念的监管确认；

——EMA 使用外推法的结构化指南

1. 外推计划的目标；

2. 方法论；

3. 缓解不确定性；

可见，ICH E11A儿科外推法作为纲领指南，全面而系统，EMA儿科药物研发中外推法的使用思考性文件是对E11A进一步阐述，而EMA使用外推法的结构化指南主要用于指导申请人如何结构化呈现外推研究的数据，提交申报。