文 | 药疯

一直以来，对于临床试验用药，制药行业都在不断地摸索、试探着监管的尺度。如何制备、在哪制备、谁来制备、参见哪个指南、资料如何保管、细节如何把控等等...为了提高项目运转成功率，企业大都是在以高成本、高标准来对临床试验用药品进行生产管理，无形中增加了项目的运行成本。本次《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告的发布，将临床试验用药品的属性、要求、细节进行具体化解释，确定监管尺度，进一步为行业解惑。基于浅薄的临床项目开发经验，笔者在此对该公告进行解读，以期与各位同行在思考讨论中不断进步。

01

公告发布-历史背景

通过国家药品监督管理局官网搜索可知，对于“临床试验用药品”，主要可追溯以下3次公告发布（时间倒序）：

2022-05-27，国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告（2022年第43号）；

2022-01-18，国家药监局综合司公开征求《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》意见；

2011-01-17，药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）。

由此可见，国内对于临床试验用药品的探索，已经长达10余年之久，而在这10余年当中，我国药品研发得到了高速的发展，临床试验越来越多（具体参见《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》），其相关的各个环节都需要政策、指南来进行高效指引，故，针对临床试验用药品制备及其质量管理的特殊性，国家药监局组织核查中心总结既往有关工作实践，发布临床试验用药品附录公告，这对于行业来说，无异于久旱逢甘露。

图1.1 2020年新药临床试验分期分布（源自CDE官网）

02

临床试验用药品附录相关问答

2022年5月27日，国家药品监督管理局发布《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录，并将于2022年7月1日起施行。为配合做好该附录的解读，核查中心编写了《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答。

图2.1 CFDI发布《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答

《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答，共计10条，对重点内容和共性问题进行了解读，详细信息见以下内容。

1、《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录起草背景是什么？

临床试验用药品质量影响受试者安全和药物的临床试验结果,其制备应当遵循《药品生产质量管理规范》的要求。2002年起我国《药品注册管理办法》即有相关规定，这也是国际通行规则。近年来我国药品研发创新蓬勃发展，针对临床试验用药品制备及其质量管理的特殊性，国家药监局组织核查中心总结既往有关工作实践，参考相关国际规则，经广泛征求各界意见，制定了《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录（以下简称《附录》），以进一步加强对临床试验用药品制备的指导和规范。

2、《附录》适用的范围是什么？

以在中华人民共和国境内药品上市注册为目的的药物临床试验，其临床试验用药品制备应当遵循《附录》。《附录》中“临床试验用药品”沿用《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中的“试验用药品”的概念。《附录》适用于试验药物、安慰剂的制备，已上市药品作为对照药品或试验药物时，其更改包装、标签也适用本《附录》。此外，为了满足设盲需要，添加矫味剂等改变对照药品等情况也适用本《附录》。临床试验用药品所用原料药参照本《附录》执行。《附录》自2022年7月1日起施行。施行之日起在我国获批开展药物临床试验并开始制备临床试验用药品的，应当遵循本《附录》。

3、与《药品生产质量管理规范》正文相比，《附录》有哪些特殊要求？

临床试验用药品的制备和质量控制，总体上应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，最大限度降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者安全。基于临床试验用药品的特殊性，以及其不同研发阶段的特点和临床试验设计的要求等，在保证受试者安全且不影响临床试验质量的前提下，《附录》对临床试验用药品的制备和质量控制作出了相应的特殊规定，包括原则、质量管理、人员、厂房、设施和设备、物料管理、文件管理、制备管理、质量控制、放行、发运、投诉与召回、收回与销毁等方面。

4、在厂房设备设施方面，《附录》的特殊要求主要体现在哪里？

早期临床试验用药品的厂房、设施和设备的确认，可根据临床试验不同阶段，基于风险评估进行，通常不需要按照商业化生产完成全部的确认工作。临床试验用药品的制备厂房，不一定属于取得《药品生产许可证》的药品生产企业，但应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的基本要求。临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行可行性评估。共线生产时，可采取阶段性生产方式。如果早期临床试验阶段对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，鼓励试验药物的制备使用专用或独立的设施、设备。

5、在文件管理方面，《附录》的特殊要求主要体现在哪里？

申请人应当建立临床试验用药品档案并随产品开发持续更新。该档案是临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行、发运等相关活动的一组文件和记录，《附录》明确了档案至少应当包含的内容和保存期限。对临床试验用药品制备的处方工艺和操作规程、质量标准和检验规程等文件，不要求一步到位，但应尽可能全面体现已掌握的产品知识，至少涵盖当前研发阶段已知的或潜在的临床试验用药品的关键质量属性和关键工艺参数，并且在药物研发的不同阶段进行评估，必要时进行更新。临床试验用药品档案可以采用原始文件的核证副本，其保存形式可以是纸质的，也可以是电子的。

6、在工艺验证方面，《附录》的特殊要求主要体现在哪里？

早期临床试验阶段，试验药物的生产工艺尚不能完全确定的，应当通过必要的监测以保证符合质量要求。确证性临床试验阶段，其工艺验证其范围和程度应当基于风险评估确定，不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药品生产工艺验证。但是与受试者安全性相关的验证项目应当按相关技术要求进行验证，例如，临床试验用药品为无菌药品的，灭菌工艺或无菌生产工艺的验证应当遵循现行相关技术要求，确保其无菌保证水平满足要求。

7、临床试验用药品所用物料和成品的留样有哪些要求？

参照《药品生产质量管理规范》第二百二十五条，对临床试验用药品所用原辅料（包括生物制品的关键原材料）和直接接触药品的包装材料等物料的留样，以及成品的留样进行了规定。1.物料留样。物料留样应当满足以下要求：（1）应当建立操作规程，用于临床试验用药品制备的每个批次的原辅料、与药品直接接触的包装材料均应当留样。（2）留样数量应当至少满足鉴别的需要。申请人还有必要考虑研发和注册过程中可能进行相关调查等所需的留样数量。（3）留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间（稳定性较差的原辅料除外）。《附录》补充说明了“与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已留样，可不必单独留样”的要求。2.成品留样。《附录》规定每批临床试验用药品均应当留样：（1）留样应当包括试验药物和安慰剂，留样的包装形式应当与临床试验用药品的包装形式相同，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检，并至少保留一件最小包装的成品。申请人还有必要考虑研发和注册过程中可能进行相关调查，以及各类变更对比研究等所需的留样数量。（2）已上市对照药品的留样数量可基于风险原则确定，留样数量应当满足对照药品可能的质量调查需要，并至少保留一件最小包装的成品。（3）临床试验用药品更改包装的，应当按更改前后的包装形式分别留样，每种包装形式至少保留一件最小包装的成品。（4）留样应当包括已设盲的临床试验用药品，至少应当保存一个完整包装的试验药物、对照药品（含安慰剂），以备必要时核对产品的信息。《附录》对临床试验用药品的留样期限也作了规定。

8、临床试验用药品变更有效期对标签有哪些要求？

如需变更有效期，临床试验用药品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，同时覆盖原有的有效期。粘贴附加标签时不得覆盖原批号或药物编码。粘贴附加标签操作应当按照申请人批准的操作规程进行，操作人员须经培训并批准，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签应当在临床试验相关文件或批记录中正确记录并确保可追溯。申请人应当对附加标签操作的临床试验用药品进行质量审核。经申请人评估后，可在开展临床试验的机构进行粘贴变更有效期的附加标签操作。

9、《附录》中“放行责任人”的资质如何理解？

申请人应当配备放行责任人，负责临床试验用药品的放行。其资质要求具有至少五年从事药品研发或药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验。“五年”实践经验是药品研发和药品生产质量管理工作实践经验的总和，如“五年”均为生产质量管理工作也满足《附录》的要求。“一年的药品质量管理经验”是指在药品生产领域从事药品质量管理的经验。

10、已上市药品或已开展确证临床试验的品种，因增加新适应症而开展早期临床试验，是否可参照《附录》进行试验药物的制备？

已上市药品增加适应症开展临床试验的，如不变更其剂型和处方工艺，不同于未上市品种，不得降低对药品生产质量控制的要求，其生产质量控制需按照已上市药品执行《药品生产质量管理规范》要求；同理，已进行确证临床试验的试验药物，也不应因开展新的早期临床试验而降低对药物生产质量控制的要求。

03

临床试验用药品（试行）/公告详解

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告，由国家药监局发布，由此可见其重要程度。公告明确，是作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2022年7月1日起施行。

图3.1 NMPA发布临床试验用药品附录的公告（2022年第43号）

临床试验用药品附录共计14章，笔者据新药临床项目开发经验，对重点内容进行摘取，具体见以下内容。

第一章范围

本附录适用于临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备。已上市药品作为对照药品或试验药物时，其更改包装、标签等也适用本附录。

第二章原则

最大限度降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者安全。

第三章质量管理

建立文件系统，确保质量管理体系有效运行。

申请人应当对受托单位质量管理体系进行审计和确认，并签订委托协议和质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药品符合预定用途和质量要求。

应当对可能影响临床试验用药品安全性的变更进行评估，变更和评估情况应当有记录，确保相关活动可以追溯。应当对偏离制备工艺、质量标准的情况，以及其它可能影响临床试验用药品质量的偏差进行调查评估，并有相应记录。

第四章人员

申请人应当配备放行责任人。放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品研发或药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验。确保放行的每批临床试验用药品的制备均符合相关法规和质量标准。

第五章厂房、设施和设备

临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产的可行性评估。

共线生产时，应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。

第六章物料管理

对于早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可依据供应商的检验报告放行，但至少应当通过鉴别或核对等方式，确保其正确无误。

留样数量应当至少满足鉴别的需要。留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间（稳定性较差的原辅料除外）。

第七章文件管理

应当制定临床试验用药品制备的处方工艺、操作规程，以及所用原辅料和包装材料、中间产品及成品的质量标准和检验操作规程等文件。

对不同的处方工艺进行唯一性识别编号，并能够追溯到相应的制备过程。

申请人应当建立临床试验用药品档案，档案应当作为临床试验用药品放行的评估依据。临床试验用药品在不同场地进行不同制备步骤的操作时，申请人需在档案中汇总保存全部场地的上述相关文件或其核证副本。

临床试验用药品档案至少应当保存至药品退市后2年。如药品未获批准上市，应当保存至临床试验终止后或注册申请终止后2年。

第八章制备管理

应当制定清洁操作规程明确清洁方法，并进行必要的确认或验证，以证实清洁的效果。

早期临床试验阶段，试验药物制备工艺尚不能完全确定的，应当通过必要的监测以保证符合质量要求，保障受试者安全。确证性临床试验阶段进行工艺验证的，其范围和程度应当基于风险评估确定。

临床试验用药品在不同的场地进行制备时，应当开展不同场地之间药物质量的可比性研究。

试验药物和对照药品通常不得在同一包装线同时包装。因临床试验需要在同一包装线同时包装的，应当有适当的操作规程及设备，并确保相关操作人员经过培训，避免发生混淆和差错。

如需变更有效期，临床试验用药品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，同时覆盖原有的有效期。

第九章质量控制

每批次临床试验用药品均须检验，以确认符合质量标准。应当对检验结果超标进行调查评估。

留样应当包括试验药物和安慰剂，留样的包装形式应当与临床试验用药品的包装形式相同，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检，并至少保留一件最小包装的成品。

第十章放行

在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，保证其符合法律法规和技术要求。

临床试验用药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不放行或其他决定，并经放行责任人签名。

第十一章发运

临床试验用药品的运送应当保留完整的书面记录。

临床试验用药品通常不得从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构。如必需时，申请人和交接双方的临床试验机构应有完善的转移临床试验用药品的质量评估及操作规程，充分评估并经申请人批准后方可执行。

第十二章投诉与召回

对由于临床试验用药品质量问题引起的投诉，申请人应当与制备单位、临床试验机构共同调查。

需要召回临床试验用药品时，申请人应当根据操作规程及时组织召回。

第十三章收回与销毁

收回的临床试验用药品应当有明确标识，并储存在受控、专用的区域。

如授权临床试验机构或第三方进行销毁，应当书面授权，必要时申请人进行检查，以防止临床试验用药品被用于其他用途。

第十四章附则

临床试验用药品所用原料药参照本附录执行。

基于上述重点信息摘取内容，具体解读如下：

➣ 范围

将临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备全部归纳至此，不区分临床I、II、III期，如FDA早年发布/药审中心翻译审核的《Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范》。所以，当前的理解为，今后我们再做临床样品制备（注意~不是生产）的时候，遇到任何问题，可反复地学习本次发布的公告。

➣ 原则

“最大限度地...保障受试者安全”，安全性问题一直是临床试验各项工作的底线问题，在保证安全性的基础下，是允许（但不提倡）共线等问题的。国内当前的创新药开发，已经离不开CRO/CDMO的介入，尤其是一些知名的外包公司，工期都是排的满满的，共线问题肯定不是合同甲方所希望的，但很多时候也是不得已而基于风险控制的为之。公告的发布，虽然在一定程度上放宽了CRO/CDMO的操作空间，但随着行业的进步，这也可以从一定程度上来加强整个行业的技术发展。综上，安全性是大前提，这一点不容讨价还价。

➣ 质量管理

质量管理，要有质量管理体系，要有文件系统；如存在委托工作，需要进行审计，明确责任（但“申请人对临床试验用药品的质量承担责任”！）。变更，偏差，要有评估，要有记录，要可追溯。质量管理的本质，实质上还是基于安全性的考虑；同时保证数据真实性的要求；而变更、偏差，客观来讲，这是创新药阶段性研究的必然产物，对此，应保持探索发现的工作热情，积极总结，以不断的促进药学研究，更深入的保证患者的用药安全。

➣ 人员

配备放行责任人，这是人员方面最重要的信息点。而通过资质和责任来看，通常至少是需要一个质量部门的主管以上级别人员。对于放行责任人，GMP系统还是很容易做到的。

➣ 厂房、设施和设备

重点强调“共线”问题。如何最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险，是可否开展“共线”工作的核心思考方向。共线问题，在实际生产制备工作中，很容易出现问题。就清洁验证这一个点，就会涉及很多工作，反应釜的清洁，很多时候很烦很烦，尤其是现在很多企业在配备自动化设备的前提下，清洁一个“脏”的反应釜，是需要很多前期准备工作的。所以，共线，相对就会将质量风险提高。

➣ 物料管理

对证明性文件进行了明确的解释。尤其是对早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可依据供应商的检验报告放行，如此，可在确保产品质量的前提下，大大降低沟通成本（懂的都懂）。而至于留样问题，笔者想说的是，留样所对应的场地，当前在很多GMP厂房还存在问题，存放环境实际上还是应该再提升的。

➣ 文件管理

建立临床试验用药品档案，建议更多的申请人要对此进行重视，避免文件散乱的现象发生，要及时对文件进行更新整理。

➣ 制备管理

清洁确认与验证，是一个品种最终制备结束或多个品种共线过程中的必要环节，其宗旨还是防止交叉污染。在制备管理中，对早期临床试验、确证性临床试验阶段的制备要求进行了解释。另，国内曾发布《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》，对于工艺验证，给出的是“不适用”；但，临床试验用药品在不同的场地进行制备时，应当开展不同场地之间药物质量的可比性研究。对于包装，建议试验药物和对照药品通常不得在同一包装线同时包装。而对于变更效期，也给出了明确的操作要求，但并未对细节进行描述，如对不同时间点、不同用途、不同存放位点试验用药物变更效期的不同处理方式。

➣ 质量控制

对每批次临床试验用药品均须检验，以确认符合质量标准。这里除了本附录的要求外，还需要同步申报资料和相关指导原则，同步检测已做承诺的检测项目，不停积累数据，以支撑、验证质量标准。对于超标项，须进行调查评估，建议形成评估报告，并积极的记录到制备资料中，以形成最为真实的研究数据。

对于留样，本附录对试验药物、安慰剂、已上市药物，给出了明确的留样方式和留样量。而在现实中，往往存在几个现象，留的太多、留的太少、没留。对此，最好建立留样清单，并审核审批签字通过。

➣ 放行

对放行文件进行了系统的汇总，同时要求放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，保证其符合法律法规和技术要求。

➣ 发运

临床用药物的发运，看似简单，但实际工作中也会出现很多问题，比如当下遇到疫情严重的时段，就会非常麻烦，在申请人处理好临床用药物的前提下，更多与研究者进行沟通，防止运输过程中遇到的问题，需要对运输链条的政策提前理清。另，对于临床用药品的来龙去脉，物料平衡，申请人需要时刻清楚，防止药品去向不清。

➣ 投诉与召回

对此，笔者尚无参与经验，不做推断解读。不过，基于此，申请人的临床部门需要对此做出SOP或者纳入部门工作手册，防止事件发生时，措手不及。

➣ 收回与销毁

同样，笔者尚无参与经验，不做推断解读。但对此，笔者建议申请人可将此扩展到各个环节的工作中，如与GMP企业或研究型企业沟通时，授权其进行销毁，应当书面授权，必要时申请人进行检查，以防止被用于其他用途。

➣ 附则

临床试验用药品，包括原料药，参照上述执行。

04

小结&小悟

综上，即为笔者对本次“临床试验用药品附录”相关内容的总结和解读。进一步还可总结以下内容：1）随着新药临床试验的增加，核查工作遇到的问题越来越多，发布此附录，即利于申办方开展工作，同时也利于核查部门建立更好的核查系统；2）附录的发布，肯定是明确了很多曾经模棱两可的问题，一定程度上，很多工作成为了必然项，对于问题的解释将变的相对苍白；3）创新药的开发，在各项指南/指导原则的推动下，正在趋向SOP化管理，神秘面纱正在一层层被剥去，但同时，经验也越来越重要，尤其是整个创新链条的开发经验；4）系列指南的发布，也同步的促进着MAH制度的更好实施，对于药品研发，要求更多的知识背景和科学管控。

参考资料：

1.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20220527182006196.html

2.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14655.html

3.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告

4.《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答

5.中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）