辉凌医药(Ferring Pharmaceuticals)今天在美国胃肠病学会(ACG) 2022年度科学会议上公布了RBX2660的七项分析结果。RBX2660是一种基于微生物群的活体生物疗法，辉凌研究了该疗法在减少抗生素治疗后艰难梭菌感染(CDI)复发方面的潜力。

会上公布了一项事后亚组分析（RBX2660在复发性艰难梭菌感染参与者中24个月的持续临床反应和安全性：亚组分析；海报编号E0100）的数据，介绍了RBX2660在PUNCH CD开放标签二期试验中的长期有效性和安全性。该试验的参与者至少18岁。他们在一次原发性CDI发作或至少两次需要住院的严重CDI发作后经历过至少两次复发性CDI，并接受了标准抗生素治疗。治疗成功被定义为完成研究治疗后8周内没有CDI相关腹泻。在142名接受RBX2660治疗的参与者（被评估人群）中，65岁以下参与者中分别有98%、97.9%和93.5%实现了持续6个月、12个月和24个月的治疗应答；在65岁及以上参与者中，这一比例分别为96.8%、93.1%和88%。在按性别、种族和先前CDI发作次数分类的参与者中观察到了类似的持续应答率。分析还显示，在6-12个月（范围：31%-43%）和12-24个月（范围：23%-37%）期间，按人口统计学分组的参与者报告的治疗相关突发不良事件(TEAE)的比例相似。大多数TEAE和胃肠道相关，严重程度为轻度至中度。

辉凌医药美国区首席科学官Elizabeth Garner, M.D. M.P.H.表示：“艰难梭菌感染是一个重大的公共卫生负担，可能会造成无休止的复发，影响一个人的长期健康。”

另外两项分析审查了PUNCH™ CD临床试验的数据并包含事后分析。分析表明，采用RBX2660治疗的患者，健康相关生活质量(HRQL)得到改善。健康相关生活质量影响基于艰难梭菌健康相关生活质量问卷(Cdiff32)。该问卷是一个经过验证的疾病专用工具，涵盖三个领域（生理、心理和社会），总分介于0-100，其中100分为最佳状态。

第一项分析（复发性艰难梭菌感染患者的健康相关生活质量：RBX2660三期随机、安慰剂对照复发性CDI试验的结果[PUNCH CD3]；海报编号 E0349）是事后分析。分析对象是PUNCH CD3试验中经历首次复发的参与者亚组在八周内的HRQL状况。该分析纳入了66名参与者(76.7%)，采用了基线时和第8周时的Cdiff32数据（RBX2660组43人，安慰剂组23人）。未经调整的分析显示，与安慰剂组相比，RBX2660组在总分(13.5±5.7, p<0.05)和心理领域(16.2±6.0, p<0.01)的HRQL改善更大，而生理方面（11.9±6.1，p=0.07）和社交（7.6±7.5，p=0.45）领域的改善并不明显。调整后的分析显示，总分（11.03，95%置信区间：[1.34；20.72]）、生理（10.74，95%置信区间：[1.36；20.13]）和心理（13.07，95%置信区间：[2.02；24.13]）领域的差异有统计学意义（全部P<0.05）。

第二项事后分析（第8周应答者和非应答者的健康相关生活质量：RBX2660治疗复发性艰难梭菌感染的三期随机、安慰剂对照试验结果[PUNCH CD3]；海报编号E0348）纳入了PUNCH CD3试验中无复发的应答者（n=178； RBX2660组125人，安慰剂组53人）和复发性艰难梭菌感染的非应答者（n=7；RBX2660组3人，安慰剂组4人）。在应答者中，从基线到第8周，两个试验组和所有Cdiff32评分的改善都具有统计学意义（所有P<0.001）。在应答者中，调整后的分析发现，在第8周，RBX2660组与安慰剂组在心理领域的评分存在统计差异（7.4，95%置信区间：[0.33，14.43]，P<0.05）。在非应答者中，RBX2660组的所有四项得分都有数字上的改善，而安慰剂组的得分从基线时到第8周变动不大。

耶鲁大学医学院Paul Feuerstad, M.D., F.A.C.G., A.G.A.F.表示：“这两项分析表明，RBX2660具有改善复发性CDI患者的健康相关生活质量的潜力。”

ACG 2022上展示的更多数据

ACG 2022会议还公布了四项分析，研究了RBX2660在不同人群中的有效性和安全性，其中包括有潜在并发症的参与者。这些分析包括：

• PUNCH CD3-OLS的一项预设分析（一项三期开放标签研究的中期分析表明RBX2660对复发性艰难梭菌感染患者的有效性和安全性；会议编号56）。PUNCH CD3-OLS是一项进行中的开放标签三期研究，评估RBX2660的有效性和安全性。入选者为18岁及以上具有医学记录的复发性CDI患者，其中包括首次复发患者和符合宽泛的入组标准的患者。在使用标准的抗生素治疗后，参与者接受单剂量的RBX2660治疗。483名参与者在实施分析时已经接受了RBX2660。治疗成功被定义为治疗后8周内无复发。74.6%的参与者的结果可纳入分析(300/402)，这与2021年的预设分析一致。在RBX2660应答者(n=300)中，完成6个月随访的应答者(n=262)中有84%(220/262)保持CDI无复发。69%接受RBX2660疗法的参与者报告了TEAE事件。大多数TEAE与胃肠道相关，严重程度为轻度至中度，其中腹泻和腹痛最为常见。该口头报告获得了美国胃肠病学学会的结肠类别杰出研究奖。
• PUNCH CD3-OLS的一项预设分析（在有基础胃肠道并发症的患者中，RBX2660在减少复发性艰难梭菌感染方面的有效性和安全性；海报编号D0099）的对象是改良的意向性治疗人群(n=402)中患有胃肠道并发症（胃食管反流病、肠易激综合征、憩室炎、肠易激病、未定型结肠炎）的参与者亚组。在该亚组群体中，75%接受RBX2660治疗的人实现治疗成功——定义为治疗后8周内没有CDI复发。此外，6个月调整结果发现，在所有消化道合并症亚组中，84%的RBX2660治疗参与者仍然没有CDI复发。在有和没有消化道合并症的RBX2660参与者中，持续的临床应答维持至6个月。总体而言，有和没有消化道合并症的参与者之间的不良事件和TEAE相似。大多数TEAE的严重程度为轻度至中度，均属消化道性质（主要是腹泻和腹痛）。
• PUNCH CD3的一项预先指定的事后分析（RBX2660对艰难梭菌感染首次复发后患者的有效性和安全性——三期随机、安慰剂对照研究结果；海报编号D0100）研究了RBX2660在入组前只有一次复发性CDI发作的参与者(86/276)中的有效性和安全性。这些参与者接受单剂量RBX2660或安慰剂的盲治。治疗成功定义为治疗后8周内无CDI复发。在接受RBX2660治疗的患者中，79.2% (42/53)的人实现治疗成功；而安慰剂治疗患者中，这一比例为60.6% (20/33)。参与者在6个月内接受复发监测。大多数应答者在这段时间内保持无复发（RBX2660组：91% [38/42]；安慰剂组：85%[17/20]）。54.7% (29/53)的RBX2660治疗者和33.3% (11/33)的安慰剂治疗者报告了TEAE事件，且表现出差异。这些TEAE均为轻度事件且主要和胃肠道相关。
• PUNCH CD3 试验的一项事后亚组分析（RBX2660在按年龄和潜在合并症分组的复发性艰难梭菌感染患者中的有效性和安全性；海报编号D0098）使用Charlson合并症指数(CCI)严重程度评分（轻度、中度或重度）评估了按年龄和潜在合并症分组的改良的意向治疗(mITT)群体(n=262)的结果。CCI 是一种纳入了16种情况和年龄因素的常用指数，根据合并症负担估计长期死亡风险。严重的CCI评分等同于更高的死亡风险。治疗成功定义为治疗后8周仍无CDI复发。在整个mITT群体中，71%的RBX2660 治疗参与者取得了治疗成功，而这一比例在安慰剂治疗参与者中为62%。分析发现，在大多数亚组中，与安慰剂治疗的参与者相比，RBX2660治疗参与者无复发的比例更高：<65岁：75%对76%（轻度）、70%对45%（中度）、75%对40%（严重）；年龄≥65至<75 ：100%对0%（轻度）、74%对63%（中度）、73%对50%（重度）；≥75岁：50%对100%（中度）和64%对63%（重度）。在总安全人口(n=267)中，接受RBX2660治疗的参与者的TEAE总发生率为52%，而这一比例在安慰剂治疗的参与者中为42%。在各亚组中，大多数TEAE的严重程度为轻度或中度。

关于艰难梭菌感染
 

艰难梭菌感染(CDI)是影响全球民众的一种严重且可能致命的疾病。艰难梭菌是一种可引起致残性症状的细菌，例如重度腹泻、发烧、胃压痛或疼痛、食欲丧失、恶心和结肠炎。¹美国疾病控制与预防中心(CDC)宣布CDI为公共卫生威胁，CDI每年仅在美国就可导致约50万人患病和数万人死亡，需要立即采取紧急行动。^1,2,3

艰难梭菌感染经常成为复发恶性循环的开始，给患者和医疗系统造成沉重负担。^4,5据估计，高达35%的CDI病例在初次诊断后会复发，复发者发生进一步感染的风险显著升高。^6,7,8,9据估计，首次复发后，高达65%的患者可能会再次复发。^8,9

关于RBX2660
 

RBX2660是一种基于微生物群的在研活体生物疗法，旨在研究其在抗生素治疗后降低艰难梭菌感染复发方面的潜力。RBX2660已获得美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药和突破性治疗药物认证。RBX2660由辉凌旗下公司Rebiotix开发。

关于PUNCH™ CD3临床试验（Clinicaltrials.gov识别码：NCT03244644）
 

PUNCH CD3 是一项三期、前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估RBX2660对比安慰剂在预防rCDI方面的有效性和安全性。该研究纳入CDI首次发作后至少复发一次的18岁或以上成人。参与者的有效性分析随访期最长达8周，安全性分析随访期最长达6个月。

关于PUNCH™ OLS临床试验（Clinicaltrials.gov识别码：NCT02589847）

PUNCH OLS是一项二期、前瞻性、多中心、开放标签研究，评估RBX2660相比抗生素治疗历史对照的疗效。该研究纳入18岁或以上的成年人，他们在首次发作后至少有两次CDI复发记录，并完成了两轮标准的口服抗生素治疗，或经历了至少两次导致住院的严重CDI发作记录。主要疗效终点（治疗成功）被定义为在第8周的门诊中没有发现艰难梭菌相关的腹泻，且不需要对CDI进行再治疗。次要结果是RBX2660的安全性，包括治疗后24个月的不良事件和CDI发生率。一项事后分析评估了在治疗后24个月内仍无CDI复发的RBX2660应答者。

参考文献：

1. Centers for Disease Control and Prevention. What Is C. Diff? 17 Dec. 2018. Available from: https://www.cdc.gov/cdiff/what-is.html （美国疾病控制与预防中心。何为艰难梭菌？2018年12月17日。网址：https://www.cdc.gov/cdiff/what-is.html）
2. Centers for Disease Control and Prevention. Biggest Threats and Data, 14 Nov. 2019. Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html （美国疾病控制与预防中心。最大威胁和数据。2019年11月14日。网址：https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html）
3. Fitzpatrick F, Barbut F. Breaking the cycle of recurrent Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect. 2012;18(suppl 6):2-4. （Fitzpatrick F、Barbut F。打破艰难梭菌反复感染的循环。《临床微生物学和感染》。2012;18(suppl6):2-4）
4. Centers for Disease Control and Prevention. 24 June 2020. Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/clostridioides-difficile-508.pdf （美国疾病控制与预防中心。2020年6月24日。网址：https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/clostridioides-difficile-508.pdf）
5. Feuerstadt P, et al. J Med Econ. 2020;23(6):603-609. （Feuerstadt P等。《医学经济学杂志》。2020;23(6):603-609。）
6. Riddle DJ, Dubberke ER. Clostridium difficile infection in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am. 2009;23(3):727-743. （Riddle DJ、Dubberke ER。重症监护病房中的艰难梭菌感染。《北美感染性疾病临床》。2009;23(3):727-743。）
7. Nelson WW, et al. Health care resource utilization and costs of recurrent Clostridioides difficile infection in the elderly: a real-world claims analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2021;27(7):828-838. doi: 10.18553/jmcp.2021.20395. Epub 2021 Mar 11. （Nelson WW等。老年人艰难梭菌反复感染的医疗卫生资源占用和成本：真实世界理赔分析。《管理式医疗和专科药房杂志》。2021;27(7):828-838。doi: 10.18553/jmcp.2021.20395。在线发表于2021年3月11日。）
8. Kelly, CP. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection? Clin Microbiol Infect. 2012;18(suppl 6):21–27. （Kelly, CP. 我们能否识别艰难梭菌反复感染高危患者？《临床微生物学和感染》。2012;18(suppl 6):21–27。）
9. Smits WK, et al. Clostridium difficile infection. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16020. doi: 10.1038/nrdp.2016.20. （Smits WK等。艰难梭菌感染。《自然综述疾病引论》。2016;2:16020。doi: 10.1038/nrdp.2016.20。）