尽管全世界有近60种不同的抗精神病药物，但近30%的精神分裂症患者对剂量和持续时间足够的至少两种抗精神病药物治疗仍无反应：这些患者被称为难治性精神分裂症患者。       

目前，氯氮平是唯一一种获得专门许可用于治疗难治性精神分裂症（TRS）的药物。它被认为是最有效的抗精神病药，并已被世界卫生组织列为“基本药物”。然而，氯氮平的严重不良反应（例如，心肌炎、粒细胞缺乏症、代谢综合征）可能会使医生和患者望而却步，从而限制或延迟了氯氮平在难治性精神分裂症中的及时使用。

此外，最近的调查显示高达60%的TRS患者甚至对氯氮平没有反应，并被诊断为耐氯氮平精神分裂症。有学者认为在这部分患者中，大多数TRS患者（70-84%）从疾病发作起就产生了耐药性，他们从治疗开始就从未对抗精神病药物有反应，而少数患者（16-30%）大约会在治疗五年后产生耐药性。

TRS的神经生物学基础目前仍不清楚，可能不同于普通的精神分裂症是纹状体水平的多巴胺合成和释放能力增加，TRS可能表现一种称为“正常多巴胺能状态”的病症，甚至纹状体多巴胺合成减少，导致对多巴胺D2受体拮抗剂缺乏反应。此外，TRS在血清素功能、谷氨酸失衡方面也与有反应的患者有很大不同。

现有的研究结果支持在对初始抗精神病药治疗无反应的首发精神分裂症患者中换用氯氮平治疗的策略。对于继发性获得性耐药的患者，应强调预防疾病的多次复发以及迟发性运动障碍等。例如，要注意确保适当的依从性、避免突然停药、剂量不足或治疗持续时间过短、及早发现锥体外系症状或催乳素水平升高，在维持治疗期间使用最低有效剂量的抗精神病药物防止药物滥用。

对于氯氮平无反应的精神分裂症患者的治疗策略，即氯氮平增强策略，总的来说包括：

1. 第一代和第二代抗精神病药物的增强（推荐等级B级）。在一项非随机开放标签研究中对氯氮平反应不佳的TRS患者接受了氨磺必利增强治疗，并在基线后6个月进行了测试，PANSS 和SANS评分均值有显着改善，副作用评级没有变化，除了催乳素显著升高以外。最近的多中心随机临床试验表明，氯氮平+氨磺必利组合具有成本效益的潜力，至少在短期内如此。TRRIP推荐支持附加氨磺必利策略作为氯氮平失败后的下一个治疗干预措施。

2. 增强情绪稳定剂（推荐等级CD）。如托吡酯、锂盐、丙戊酸钠，对于氯氮平难治性自杀，TRRIP工作组推荐与拉莫三嗪或锂联合使用。

3. 抗抑郁药增强作用（推荐等级B级）。如氟西汀、度洛西汀和西酞普兰，大多数专家认为，氟西汀和艾司西酞普兰/西酞普兰是治疗TRS 持续性自杀意念的明智选择。

4.与其他药剂增强，如多巴胺部分激动剂阿立哌唑、溴哌唑和卡利拉嗪，组合使用可以帮助减少氯氮平的剂量，限制其严重不良反应，包括镇静和代谢副作用。

5. 非药理学策略的增强（如脑刺激；心理治疗干预）。

此外，基于现有的研究和专家意见，还为大家总结了最近创新的TRS的治疗策略如下：

1.     部分激动剂卡利拉嗪（cariprazine）可能主要对以阴性症状为主的TRS患者治疗有效。在这种情况下，卡利拉嗪可以单独使用，或者对有证据表明对氯氮平反应不佳的患者与氯氮平联合使用。

2.     卢美哌隆（Lumateperone）是一种作用机制新颖且具有良好耐药性的抗精神病药物，可能是TRS的有益干预措施，尤其是对患有非多巴胺能或正常多巴胺能形式的精神病患者。

3.     赛诺美林+曲溴铵（xanomeline + trospium）的组合对于反应不佳的患者是一种真正创新的增强策略，其效果在急性患者和单一疗法中进行的随机对照试验中都得到了证实。

4.     SEP-363856是一种TAAR1激动剂，目前正处于III期临床开发，获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗精神分裂症，可能在其他抗精神病药失效和/或治疗难治性TRS。

5.     将D-氨基酸添加到抗精神病药中以利用治疗反应的方法虽然已经有许多的证据支持，但目前仍缺乏可用于临床的D-氨基酸。

6.     苯甲酸钠是一种与氯氮平联合使用的化合物，该附加疗法的初步试验结果是积极的，目前正在进行适应性II/III期临床试验，以评估其安全性和疗效，可能作为难治性患者的二线选择药物，且该化合物几乎不存在相关的严重不良反应。

总之，氯氮平仍然是唯一获得许可并具有TRS特定适应症的可用药物。然而，尽管它有效，但其所致的粒细胞缺乏、患者依从性差严重影响了使用。因此，迫切需要TRS的新疗法。或许不久以后，目前处于III期或最近通过临床试验阶段的新型抗精神病药物就会被引入治疗，可能对TRS患者的临床结局产生重大影响。

参考文献

De Bartolomeis, A; Ciccarelli, M; Vellucci, L; Barone A, et al. Update on novel antipsychotics and pharmacological strategies for treatment-resistant schizophrenia.EXPERT OPIN PHARMACO. 2022-12-01;23(18):2035-2052.