［摘要］  随着乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的广泛应用，乳腺癌全身治疗与区域处理理念也随之得到优化。SLNB时代，1~2枚前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）阳性患者豁免腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node disp，ALND）比例逐渐增加，腋窝区域处理降阶梯理念降低了患者术后并发症的发生率，改善了患者的生活质量；多基因检测与Z0011/AMAROS标准的联合应用，使得1~2枚SLN阳性豁免ALND患者能够精准接受多基因检测，不仅能使腋窝区域处理降阶梯，而且也能让全身辅助治疗降阶梯，从而使患者获得真正意义上的个体化双降阶梯治疗；1~2枚SLN阳性豁免ALND患者区域淋巴结放疗靶区的确定应充分评估腋窝残留肿瘤负荷，并结合临床复发风险因素来优化。SLNB时代，全身治疗和放疗的综合应用，将作为有力手段，合理缩小手术范围并减少并发症，充分扩大疗效与患者生活质量的“净获益”。本文就1~2枚SLN阳性早期乳腺癌患者治疗策略降阶梯理念优化进行综述。

［关键词］ 乳腺癌；前哨淋巴结活检；多基因检测；放疗；降阶梯

早期乳腺癌患者前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已经被广泛推广应用^［1］，对于前哨淋巴结（sentinel lymph node， SLN）阴性患者，NSABP B-32试验^［2］10年随访结果证实，SLNB可以安全替代腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node disp，ALND）。而对于SLN阳性患者，ALND曾是标准处理模式，它能帮助完整了解腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移状态和增加局部区域控制，但ALND在增加局部控制的同时也可能增加相关术后并发症，包括上肢淋巴水肿、肩关节及上肢活动受限、神经病理性疼痛等，严重影响乳腺癌患者的生活质量。随着SLNB的广泛应用，1~2枚SLN阳性患者全身治疗与区域处理的双降阶梯理念也逐渐得到优化。我们可以充分利用全身治疗和放疗的获益，合理缩小手术范围并减少并发症，扩大疗效与生活质量的“净获益”。本文将就1~2枚SLN阳性早期乳腺癌患者治疗策略的降阶梯理念进行综述。

1 1~2枚SLN阳性患者腋窝手术降阶梯

对于1~2枚SLN阳性患者，ACSOG Z0011、AMAROS和OTOASOR等临床试验改变了传统ALND观念，这些试验结果显示，1~2枚SLN阳性未行ALND患者，在全身治疗和放疗的配合下，与ALND患者相比，总生存（overall survival，OS）和腋窝区域复发差异并无统计学意义^［3-5］。这些研究结果动摇了以往SLN阳性患者长期以ALND作为标准治疗的地位，对临床实践产生了深远影响，患者接受腋窝降阶梯手术时，降低了淋巴水肿、上肢活动受限等并发症的发生率，显著改善了患者的生活质量。基于上述研究结果，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也建议对于1~2枚SLN阳性、接受放疗且无术前治疗的患者可考虑免除ALND（2A类证据）^［6］。SLNB时代，随着SLNB的广泛应用，1~2枚SLN阳性患者豁免ALND逐渐成为腋窝标准处理模式，虽然这种腋窝处理理念的改变降低了手术并发症，但也使我们无法对ALN转移状况进行完整的评估。

2 1~2枚SLN阳性患者全身治疗策略降阶梯

以70基因检测（MammaPrint）和21基因检测（Oncotype DX）为代表的多基因检测工具可以准确地预测早期乳腺癌患者的复发风险。70基因检测用于1~3枚ALN阳性乳腺癌患者豁免化疗正在推广应用^［7］，RxPONDER研究^［8］首次公布的结果提示1 ~ 3枚ALN阳性患者接受21基因检测，风险评分（recurrence score，RS）≤25分的绝经后患者可以安全避免化疗。70基因检测需要完全评估ALN转移状况，其标志性研究MINDACT试验^［9］入组的研究人群为淋巴结阴性和1~3枚ALN阳性患者，ALN阴性患者仅通过SLNB获取淋巴结转移信息，而1~3枚ALN阳性患者通过ALND进一步的获取淋巴结转移信息。RxPONDER研究入组人群中仅有37.4%的患者1~2枚SLN阳性但未接受ALND，剩余人群均通过ALND完整评估ALN转移状况。SLNB时代，1~2枚SLN阳性豁免ALND已被写入指南，我们无法通过ALND方式获取这部分患者ALN完整的转移状况，但是这部分患者也存在进行多基因检测从而豁免化疗的可能。多项研究^{［2-4，10-11］}表明1~2枚SLN阳性患者接受ALND后总ALN转移个数＞3枚的比例为5.7%~18.9%，提示在这类患者中有超过80％的患者总ALN转移个数≤3枚。基于目前的研究，我们认为，在1~2枚SLN阳性同时豁免ALND的患者中，其中大部分患者也同样适用于多基因检测，这部分患者中基因低风险患者同样可以安全避免化疗^［12］。因此在临床实践中，需要精准区分1 ~ 2枚SLN阳性患者中哪些患者可以通过多基因检测来豁免化疗。Bi等^［13］回顾性分析1 817例1~2枚SLN阳性、激素受体阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性中国人群数据，其中总ALN转移≤3枚的比例为84.2％，结果显示，肿瘤病理学分期［比值比（odds ratio，OR）=0.730，95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）：0.552~0.964］、影像学异常淋巴结（OR=0.197，95% CI：0.082~0.472）、阳性SLN个数（OR=0.351，95% CI：0.266~0.464）、阴性SLN个数（OR=1.639，95% CI：1.465~1.833）和淋巴管血管侵犯（lymph vascular invasion，LVI）（OR=0.287，95% CI：0.222~0.398）是总ALN转移个数≤3枚的独立预测因素，依据这5个因素构建的预测列线图［曲线下面积（area under curve，AUC）为0.804］，可以用来指导1~2枚SLN阳性豁免ALND患者进行多基因检测。

RxPONDER研究^［8］入组标准中1~2枚SLN阳性患者由主诊医师决定腋窝处理，可不进行ALND，同时RxPONDER研究也发现在绝经前与绝经后亚组中不同腋窝手术组间5年无浸润性肿瘤复发生存差异无统计学意义（P=0.69和P=0.26），提示21基因检测也许可以应用于1~2枚SLN阳性同时豁免ALND患者。在RxPONDER研究中，有37.4%的患者1~2枚SLN阳性且未接受ALND，依据既往的研究^{［2-4，10-11］}，1~2枚SLN阳性患者中有接近20%的患者总ALN转移个数＞3枚，所以整个研究的入组人群中，总ALN转移个数＞3枚的概率大约为7%（37.5%×20%），但这一比例过低，差异无统计学意义。随着RxPONDER研究随访时间延长，不同腋窝手术处理组间的无病生存期差异可能仍无统计学意义，但是对于个体而言，这一随访数据意味着1~2枚SLN阳性且总ALN转移＞3枚的患者未行全身治疗将来复发风险会增加。因此，在SLNB和精准医学时代，全身治疗策略需要基于对ALN转移状况来制订，这需要包括外科、影像科、多基因检测等多学科共同参与来作出全身治疗决策^［12］，准确评估ALN肿瘤负荷对于优化选择多基因检测的适用人群有指导意义。SLNB时代，多基因检测与Z0011/AMAROS标准的联合应用，不仅能使腋窝区域处理降阶梯，而且也能让全身辅助治疗降阶梯，从而使患者获得真正意义上的个体化双降阶梯治疗。

3 1 ~2枚SLN阳性患者区域淋巴结放疗（regional nodal irradiation，RNI）策略优化

3.1  RNI“智能降级”策略

SLNB时代，我们可以充分利用全身治疗和放疗的获益，来合理缩小手术范围和减少并发症，以期扩大疗效与生活质量的“净获益”。与豁免ALND优势相比，RNI可能使患者遭受潜在的急性或长期严重并发症（包括罕见但可能致命的第二癌症和心脏事件），如何选择ALND和放疗决策需要多学科团队共同讨论。美国纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）提出了术后放疗“智能降级”策略，根据淋巴结转移数目和高危因素来决定患者是否接受放疗，分为主要高危因素（年龄＜40岁、三阴性乳腺癌、广泛LVI）和次要高危因素（激素受体阳性时肿瘤病理学分级为3级、肿瘤＞3 cm、高Oncotype DX指数、年龄40~50岁、一般LVI、淋巴结包膜外侵犯＞2 cm）^［14］。当患者存在1枚淋巴结转移时，如果患者满足广泛LVI、三阴性乳腺癌且年龄＜40岁、LVI且并发1个主要高危因素或同时满足3个次要高危因素时，患者接受乳房切除术后放疗（postmastectomy radiotherapy，PMRT）或RNI；当患者存在2枚淋巴结转移时，如果患者满足任何主要高危因素、LVI、年龄40~50岁或同时伴有2个次要高危因素时，患者接受PMRT或RNI；而当患者存在3枚淋巴结转移时，不论伴有何种危险因素，患者均接受PMRT或RNI。因此对于1~2枚SLN阳性患者，可推荐如下腋窝区域处理优化策略：① 对于接受保乳手术（breast conserving surgery，BCS）患者，因术后放疗不可替代，因此腋窝处理选择RNI豁免ALND；② 对于接受乳房切除且淋巴结微转移患者，可不进行腋窝手术；③ 如果乳房切除术后明确需要进行PMRT，应根据患者意愿及上肢水肿发生情况、放疗费用、并发症、非SLN（non-SLN，NSLN）转移概率、肿瘤负荷予以个体化处理。

3.2  1~2枚SLN阳性患者RNI靶区优化

随着1~2枚SLN阳性患者豁免ALND逐步得到广泛应用，RNI靶区的优化也应考虑到临床实践的这些变化^［15］。Z0011和AMAROS临床试验随访结果证实，腋窝降阶梯手术处理的患者中，腋窝复发率也很低，表明肿瘤生物学行为、全身治疗和放疗起着关键的作用。一项meta分析^［16］显示，对于淋巴结阳性患者，在全身治疗有效的情况下，增加RNI可以显著改善患者生存。Z0011和AMAROS试验仅证实1~2枚SLN阳性患者放疗可以安全替代ALND，但并未解决此类患者最佳RNI靶区确定问题。既往研究^{［2-4，10］}中，1~2枚SLN阳性患者NSLN转移率为15.9%~38.6%，也就是说这部分人群中有1/3的患者可能存在额外腋窝分期升级，因此这些患者RNI靶区不应小于接受ALND的pN1期患者。

目前接受SLNB豁免ALND患者RNI适应证仍需参考接受ALND的患者，NCCN指南^［6］推荐对于接受ALND患者，如果有1~3枚阳性ALN，那么强烈推荐患者接受广泛RNI；如果阳性ALN超过3枚，那么患者应该接受广泛RNI。腋窝肿瘤负荷仍是RNI重要指征之一，准确评估腋窝肿瘤负荷对于放疗靶区优化尤为重要。因此，在制订1~2枚SLN阳性豁免ALND患者放疗计划前需要在对腋窝肿瘤负荷未知的条件下进行综合设野，充分评估腋窝残余肿瘤负荷，并结合临床复发风险因素来决定放疗靶区。目前已证实的预测模型可以结合临床实际情况预测腋窝转移信息，指导勾画放疗靶区^［17-20］。目前最为常用的是美国得克萨斯大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）建立的预测模型，该模型可预测阳性SLN外NSLN转移，并设计了相应网页供临床参考，当输入年龄、肿瘤分期、SLN数目和阳性个数、组织学分级和LVI等预后参数后，即可根据相关参数预测NSLN转移率^［20］。当评估NSLN转移转移风险超过20%~30%时，强烈推荐RNI靶区应包括腋窝及锁骨区，以降低区域复发风险，此类患者的腋窝NSLN转移率较高，复发转移风险也较高，若未行进一步的ALN处理，此时应对包括腋窝及锁骨区在内的淋巴结区域进行勾画，保证区域淋巴结照射剂量充足，以进一步降低区域复发风险。

3.3  1~2枚SLN阳性患者内乳放疗靶区优化

随着放疗技术的进步，更多的研究开始聚焦于内乳区放疗对乳腺癌患者生存获益的改善^［21］。EORTC 22922/10925（n=4 004）、MA20（n=1 832）和French trial（n=1 334）等多项临床试验评估Ⅰ~Ⅲ期伴有内乳淋巴结（internal mammary lymph node，IMLN）转移高危因素患者进行内乳和锁骨淋巴引流区放疗对生存获益的影响。这3项临床试验的meta分析^［22］显示，在全乳和胸壁放疗的基础上增加内乳和锁骨淋巴引流区放疗可以显著地提高患者10年OS和无病生存率。在接受内乳淋巴结放疗（internal mammary nodal irradiation，IMNI）时，生存获益、心脏毒性反应和卫生经济学等都应被考虑在内，因此准确地掌握IMNI指征尤为重要。目前IMNI指征主要依靠IMLN转移高危因素（ALN转移），根据扩大根治术的数据，IMLN转移发生在9.2%的ALN阴性患者、19.6%的1~3枚ALN阳性患者和38.3%的3枚以上ALN阳性患者中^［23］。NCCN指南^［6］推荐3枚以上ALN阳性患者应行IMNI，1~3枚ALN阳性患者强烈考虑行IMNI。因此，SLNB时代，对于IMNI指征的把控也需要在腋窝肿瘤负荷未知的情况下完成。因此预测总ALN转移风险能够帮助指导医师对1~2枚SLN阳性患者进行IMNI。毕钊等^［24］基于中国人群数据，分析1~2枚SLN阳性亚组中总ALN转移＞3枚概率，构建了预测列线图，对于总ALN转移超过3枚预测概率＞20%患者应强烈推荐IMNI。

4 总结

综上所述，SLNB时代，随着SLNB在临床实践中的广泛应用，1~2枚SLN阳性患者区域手术、全身治疗及RNI理念逐步得到优化，患者可以获得真正意义上全身治疗与区域处理的个体化降阶梯。临床实践中，我们可以充分利用全身治疗和放疗的获益，来合理缩小手术范围并减少并发症，扩大疗效与生活质量的“净获益”。 

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

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