慢性脑缺血是指各种原因引发的长期脑血流灌注不足，最常见的病理学表现为脑白质损伤。脑白质损伤可影响认知功能并增加血管性痴呆的风险，目前尚无有效的治疗方法。近年来研究发现，神经元能够以活性依赖的方式促进少突胶质细胞前体细胞（OPC）分化或促进髓鞘生成，即适应性髓鞘形成。但在慢性脑缺血中，适度激活神经元能否促进脑白质修复目前尚不清楚。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院的徐运教授团队在Advanced Science上发表了题为Optogenetic Stimulation of mPFC Alleviates White Matter Injury-Related Cognitive Decline after Chronic Ischemia through Adaptive Myelination的研究论文，提出了基于适应性髓鞘形成理论的慢性缺血性脑白质损伤治疗新策略——利用光化学遗传学手段激活内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸能神经元能够改善慢性缺血性脑白质损伤及认知障碍。

相关阅读：

徐运教授连续两年入选高被引学者榜单及中国神内最具影响力学者（2021-2022）

NB：南京大学徐运教授综述缺血性卒中神经元死亡机制及治疗策略

研究人员通过制备双侧颈动脉狭窄（BCAS）模型模拟慢性脑缺血。造模后2个月小鼠出现认知功能障碍及白质损伤，且认知功能下降程度与白质损伤程度呈正相关。同时，采用病毒示踪技术发现mPFC谷氨酸能神经元发出的投射经过胼胝体。随后，研究人员利用光化学遗传学技术激活BCAS小鼠的mPFC谷氨酸能神经元，认知行为学和脑白质病理检测结果表明，激活mPFC谷氨酸能神经元显著改善BCAS小鼠工作记忆和脑白质损伤。以上结果提示，运用光化学遗传学手段激活BCAS小鼠mPFC谷氨酸能神经元可以改善慢性缺血性脑白质损伤及认知障碍。

在细胞水平，研究人员发现，与Sham小鼠相比，BCAS小鼠胼胝体区域少突胶质细胞的数量减少， OPC数量增加。但在激活mPFC神经元后，成熟少突胶质细胞的数量增加。这表明，激活mPFC谷氨酸能神经元能够促进OPC向少突胶质细胞分化。

为了探索激活mPFC谷氨酸能神经元改善脑白质损伤的潜在分子机制，研究者对BCAS小鼠及光遗传刺激后BCAS小鼠的mPFC组织进行微阵列分析。进一步验证发现Wnt2是唯一显著变化的基因。随后，研究人员通过rAAV在mPFC谷氨酸能神经元中特异性过表达Wnt2。

结果表明，Wnt2过表达能够促进OPC向少突胶质细胞进一步分化，并改善BCAS小鼠的工作记忆及白质损伤。

综上所述，本研究运用光化学遗传学、行为学、神经影像、电生理等多种技术手段，揭示了特异性激活mPFC谷氨酸能神经元能够改善慢性缺血性脑白质损伤及相关认知功能障碍，并探索了其中的可能分子机制。该发现为临床上运用神经调控技术治疗脑白质损伤提供了理论依据和新靶点，具有临床转化意义。南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科的博士生邓世佶、舒姝博士、翟利利博士为论文共同第一作者，徐运教授、刘品一博士为论文通讯作者。本工作得到国家自然科学基金委重点项目和江苏省科技厅医学重点项目的支持。