目前随着生殖医学的迅猛发展和辅助生殖技术 (ART) 的广泛应用，全世界已有800多万例接受ART出生的婴儿。在我国，每年ART助孕的新生儿就有20多万。ART已成为一种主要针对不孕不育症的治疗手段，但在为广大不孕不育家庭带来希望的同时，关于其对子代产生负面影响的可能性，也受到了人们的普遍关注。

越来越多的研究表明，ART对子代健康会造成短期和长期的影响，包括早产、低出生体重、代谢性疾病和心血管畸形等。先天性心脏病 (CHD) 是一种好发于婴幼儿的心脏发育畸形，近年来发病率呈现上升趋势，已成为全球最常见的先天性异常疾病。ART是否会增加CHD的发病风险尚不明确。

Giorgione等在2018年发表的Meta分析中报告，与自然受孕的子代相比，ART助孕的子代发生CHD的风险增高，但该分析仅对CHD严重程度进行了亚组分析，并未对影响CHD发生的危险因素及数据来源、地区、ART类型等进行亚组分析。

因此，本研究对国内外已发表的高质量队列研究进行系统评价，旨在分析ART与子代CHD发生的相关性，探讨其可能的影响因素，为深入认识ART的安全性提供理论依据。

结   果

一、文献检索结果

本研究检索了7个数据库，共得到1 547篇文献。其中，Pubmed 186篇、Web of science 148篇、Embase 115篇、中国知网1030篇、维普中文数据库7篇、万方数据库20篇、中国生物医学文献数据库38篇，手工检索3篇。剔除重复文献后，得到1459篇。通过阅读题目和摘要，剔除综述、个案报道和基础研究共1391篇；通过全文阅读，剔除不完整或者不正确数据和非队列研究60篇；最终筛选纳入文献8篇。

二、纳入研究的基本特征和质量评价

本次研究共纳入8篇队列研究，最早的文献发表于2004年，最近的为2018年。表1汇总了8项研究中82214例ART子代和2901835例自然受孕子代的特点。6项研究存在校正因素，2项研究无校正因素。所有研究均严格按照纳入标准筛选并且提供了效应值及95%CI，其中6项研究提供了OR值，2项研究提供了RR值。

8项研究中，地域分布分别为亚洲2项、欧洲4项、大洋洲2项；均为高质量的文章 (≥8颗星)(表2)，NOS 9分的7项，8分的1项。

三、发表偏倚

通过绘制漏斗图来分析是否存在发表偏倚。结果显示，漏斗图几乎呈对称分布。Begg’s 检验（Z=0.37，P=0.711）、Egger’s 检验（t=1.76，P=0.129）提示不存在明显的发表偏倚（图2）。

四、ART对子代CHD发生风险的影响

对纳入的8篇文献进行Meta分析，总共有2984049例样本（自然受孕子代2 901835，ART助孕子代82214）。异质性分析结果显示，I2 = 0.0% < 50%，且Q检验的P>0.1，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，与自然受孕子代相比，ART助孕子代发生CHD的风险更高，差异有统计学意义［OR=1.21, 95%CI(1.10, 1.34), P<0.001］（图3）。

按数据来源、效应值类型、效应值是否调整、随访时间、ART类型、ART样本量、自然受孕样本量、地区、发表时间，以及是否控制调整模型中的年龄、胎次和地区，是否控制调整模型中的年龄和胎次，是否控制调整模型中的地区，是否控制调整模型中的性别，是否控制调整模型中的糖尿病病史等进行亚组分析。结果显示，除只控制调整模型中的年龄和胎次、控制调整模型中的糖尿病病史之外，其余分析结果均显示ART助孕的子代CHD的发生风险显著高于自然受孕的子代（P<0.05）（表3）。

五、敏感性分析

采用逐一剔除纳入文献的方法进行敏感性分析，结果显示未发生方向性改变，提示研究结果较稳定（图4）。

讨    论

ART是当前治疗不孕不育症的主要方法，但是该项技术是否会增加子代CHD的发生风险还存在疑虑，需进一步研究明确。既往有研究报道，ART与CHD存在正相关关系，但并未对数据来源、ART类型、是否调整母亲糖尿病病史等进行亚组分析。本研究纳入最新的3篇文献，单独分析不同数据来源、ART类型、调整母亲糖尿病病史及其他因素对子代CHD发生风险的影响。

本研究发现，ART与子代CHD的发生存在正相关，ART子代CHD发生风险是自然受孕子代的1.2倍；这与Giorgione等的Meta分析结果基本一致。因Giorgione等的Meta分析中有3篇文献符合排除标准，故在本研究中去掉这3篇文献后，又纳入3篇来自不同地区且更大样本量的队列研究，进一步增强了ART助孕与子代CHD发生风险相关性结果的可靠程度。

本研究从数据来源、ART类型、ART样本量和是否调整模型中母亲的糖尿病病史等方面进行亚组分析，结果均显示，在这些亚组中，ART助孕与子代CHD的发生相关（P<0.05）。另外，调整校正因素后，子代CHD发生风险较未调整前的发生风险降低（P<0.05）。然而，在对母亲糖尿病病史的亚组分析中，调整该因素后结果显示，ART助孕不会增加子代CHD的发生风险。考虑到可能存在纳入的研究样本量较小等原因，尚需今后纳入高质量文献进一步研究。

研究者推测ART增加其子代CHD发生风险，可能与氧化应激、糖脂代谢有关，ART通过增强氧化应激、肝脏脂质积累及葡萄糖-胰岛素代谢受损进而引起胎儿左心室结构和功能发生改变。

本研究是关于ART与子代CHD发生风险相关性的最新的Meta分析。但是，仍存在局限性：

（1）由于这方面文献较少，符合纳入标准的文献数量有限；

（2）没有对CHD各种分型做亚组分析；

（3）虽然CHD都是经过专业医生诊断，但缺乏标准化测量；

（4）外文文献只纳入了英文文献，可能存在语言偏倚；

（5）纳入队列研究，受研究设计所限，多种偏倚无法避免。

综上所述，本研究结果显示，ART助孕与子代发生CHD的风险存在正相关性，母亲患糖尿病可能是风险增加的危险因素。同时，还应当重视ART对子代发生CHD风险的其它影响因素及相关病理机制的研究，优化ART，减少子代CHD的发生，改善试管婴儿的预后，提高ART的助孕结局和子代的生活质量。