患者

ZUMA-7研究359例患者中有109例患者≥65岁（axi-cel组51例和SOC组58例；图1），其中53例≥70岁（axi-cel组26例和SOC组27例）。

截至2021年03月18日，随机化后的中位随访时间为24.3个月。所有≥65岁患者的中位年龄为69岁。70%的患者为原发性难治。axi-cel 组和 SOC 组之间的基线特征大体平衡，但axi-cel 组具有高危特征的患者多于 SOC 组，包括高sAAIPI 2-3 (53% vs. 31%)、乳酸脱氢酶升高 (61% vs. 41%) 和高级别 B 细胞淋巴瘤（根据研究者评估；33% vs. 14%；表1）。

≥65岁患者的 axi-cel 生产成功率为100%，在随机分配至 axi-cel 组的51例患者中49例 (96%) 接受了 axi-cel 治疗。在随机分配到 SOC 的58例患者中，55例 (95%) 启动二线化学免疫治疗，仅20例 (34%) 实现HDT-ASCT（图1）。对于接受 axi-cel 治疗的患者，从白细胞单采至产品放行的中位时间为12天，从白细胞单采至在研究中心axi-cel 交付的中位时间为18天。在≥70岁的患者中，axi-cel 组24例 (92%) 患者接受了 axi-cel 治疗，SOC组6例 (22%) 患者接受了HDT-ASCT。

疗效

与 SOC 组相比，axi-cel组≥65岁患者 EFS （主要终点）显著延长（HR=0.276； P<0.0001；图2A），中位 EFS 分别为21.5个月和2.5个月，axi-cel 组24个月 EFS 率的 Kaplan-Meier 估计值为47.8%，SOC组为15.1%；≥70岁患者中12个月 EFS 率的Kaplan—Meier估计值，axi-cel组为42.3%，SOC组为3.7%。

多变量分析显示，校正基线特征差异后，EFS结果与上述相似（HR=0.23；P<0.0001）。在≥65岁的患者中，axi-cel组的 ORR显著高于SOC 组 [88% vs. 52%；OR=8.81；P<0.0001）；图2B]；≥70岁的患者中同样如此（88% vs.41%；P<0.001）。校正≥65岁患者的基线特征差异后，达到客观缓解的几率仍有利于axi-cel（OR=9.61；P<0.001）。此外在≥65岁的患者中，axi-cel的CR率高于SOC[75% vs. 33%；OR=8.95；P<0.0001]，≥70岁患者中也是如此（69% vs. 22%；P<0.01）。

≥65岁患者中作为预先计划的中期分析评估的OS，axi-cel组长于SOC 组（HR=0.517；图3A）。校正基线特征后的多变量分析结果相似(HR=0.40)，≥70岁患者结果也相似（HR=0.260）。≥65岁的患者中第2年 OS 的 Kaplan-Meier 估计值，axi-cel组和 SOC 组分别为64%和51%。33例 (57%) SOC 患者接受了市售或研究用 CAR T 细胞治疗（方案外）作为后续治疗，校正 SOC 组后续 CAR T 细胞治疗的敏感性分析也提示 axi-cel 与 SOC 相比具有 OS 获益（HR=0.364）。

≥65岁的患者中，axi-cel组的中位 PFS 为21.5个月，SOC组为5.0个月（HR=0.384；P=0.0005；图3B）。多变量分析显示，校正基线特征差异后的PFS结果与上述相似（HR=0.31；P<0.002）。axi-cel 组和 SOC 组的2年 PFS 估计值分别为50%和30%；在≥70岁的患者中，中位 PFS 分别为11.4个月和2.7个月（HR=0.206；P<0.001）。

与 SOC 相比，Axi-cel显著改善了≥65岁患者的疗效结局，与总体 ZUMA-7 主要分析人群相当。

安全性

在安全性分析人群（axi-cel 组49例，SOC 组55例）中，所有≥65岁的患者均发生≥1起任何级别AE。axi-cel 组和 SOC 组中≥3级治疗中出现的 AE 的发生率分别为94% (46/49) 和82% (45/55)，最常报告的≥3级 AE 为中性粒细胞减少，两组分别为80%和44%（表2）。分别有59%和47%发生严重AE。axi-cel 组49例治疗患者中的6例 (12%) 和SOC组20例治疗患者中的2例 (10%) 在确定性治疗开始后≥90天发生≥3级长期血细胞减少。此外分别有21例和26例患者发生致死性事件，分别有0例和1例（心脏停搏）患者发生5级治疗相关AE。

在≥65岁的患者中，49例 axi-cel 患者中有48例 (98%) 发生CRS，4例 (8%)≥3级（表2）。67%的 axi-cel 患者接受了托珠单抗治疗，29%接受了糖皮质激素治疗，6%接受了血管加压药治疗，用于 CRS 管理。CRS 发作的中位时间为3天，中位持续时间为8天。未发生与 CRS 相关的死亡。

axi-cel 组49例患者中32例 (65%) 和SOC组55例患者中的14例 (25%) 发生神经系统事件（表2），≥3级神经系统事件分别有13例 (27%) 和1例 (2%) 。axi-cel 组45%的患者使用糖皮质激素治疗神经系统事件。axi-cel 组至神经系统事件发生的中位时间为7天，SOC组为26天；中位持续时间分别为9天和39天。第30天时axi-cel组6例患者（意识模糊状态、震颤、嗜睡、精神状态改变、震颤和认知障碍）和 SOC 组5例患者（感觉异常和嗜睡）发生未消退的神经系统事件，第90天时分别有4例患者（震颤、味觉障碍、感觉减退和认知障碍）和4例患者（幻视、嗜睡、谵妄和感觉异常）发生未消退的神经系统事件。死亡时或数据截止时，分别有3例患者（震颤、味觉障碍和感觉减退）和1例患者（感觉异常）发生未消退的神经系统事件。未发生与神经系统事件相关的死亡。

与ZUMA-7研究总体人群相比，≥65岁患者中≥3级 CRS 和≥3级神经系统事件的发生率在数值上更高，但未预先规定或进行正式的统计分析。此外≥65岁患者与<65岁患者相比血清炎症特征升高。在≥65岁的患者中，任何级别和≥3级的 CRS 发生率分别为98%和8%，而ZUMA-7 总体人群中分别为92%和6%。总体人群中任何级别和≥3级神经系统事件的发生率分别为60%和21%，而≥65岁患者中为65%和27%。

患者报告结局

在所有≥65岁的患者中，QoL分析集的基线特征相当。患者报告结局、身体功能、情绪、食欲等评分均有利于axi-cel。

本分析结果表明，在≥65岁的 R/R LBCL 患者中，axi-cel二线治疗的临床获益优于SOC。在 ZUMA-7 中，老年患者的临床结局与总人群相似，axi-cel的临床疗效和 QoL 均优于SOC，且毒性相似且可控。此外，基线时≥65岁和<65岁患者的 CAR-T 细胞扩增和血清炎症特征相当；尽管与<65岁的患者相比，≥65岁的患者在 axi-cel 输注后许多血清炎症和免疫调节分析物升高，但毒性是可控的。在≥65岁的患者中，随机分配至 axi-cel 组的患者接受确定性治疗的比例（96%）几乎是SOC 组（34%）患者的3倍。

总的来说，该分析数据表明，年龄不应禁止考虑对 LBCL 患者进行细胞治疗。既往由于年龄和/或合并症，老年患者通常认为不适合接受根治性移植治疗，因此没有其他治愈性治疗选择。而本分析结果清楚地表明，老年患者可以安全地接受 axi-cel 二线治疗，并且观察到优越的疗效和 QoL 改善（与 SOC 相比），这些数据表明，axi-cel应视为≥65岁 R/R LBCL 患者的二线治疗。