小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤。尽管人们为开发新治疗方案做出了大量努力，但过去数十年，基于铂类（联合依托泊苷或伊立替康）化疗仍然是广泛期SCLC（ES-SCLC）的标准一线治疗，中位总生存期（mOS）普遍不长。CAPSTONE-1研究 是全国多中心、双盲随机对照的III期临床研究，结果显示阿得贝利单抗联合化疗可显著改善ES-SCLC患者的总生存期，安全性良好，研究结果在2022年AACR大会首次公布，同年五月，全文发表于国际顶级学术期刊Lancet Oncology，为中国SCLC患者带来了福音。【肿瘤资讯】本期邀请到CAPSTONE-1研究的分中心PI郑州大学第一附属医院李醒亚教授围绕研究结果及SCLC 晚期一线治疗的现状与探索等话题展开阐述。

 

问题1 阿得贝利单抗，作为IgG4抗体并进行了Fc段改造，抗体更纯净，安全性更优。您如何看待安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床上的应用价值？

李醒亚教授：免疫检查点抑制剂在临床使用过程中，往往会产生不同于放化疗、抗血管生成治疗的不良反应，如皮肤、内分泌系统、呼吸系统、肝脏损伤，甚至免疫相关心肌炎等。在免疫药物使用早期，我们对这些免疫相关不良反应（irAE）认识不足，且不良反应出现的时机和程度不同，处理起来比较棘手。随着免疫检查点抑制剂药物临床使用经验增多，我们加深了对irAE的了解，并且对irAE能够做到应对和管理。但是，安全性更优的免疫检查点抑制剂始终是临床医生期盼的。

阿得贝利单抗在药物研发设计之初就捕捉到这一临床需求，选用了IgG4亚型的抗体，这类抗体无CDC效应(补体依赖的细胞毒性)，安全性较好。并且，阿得贝利单抗在IgG4抗体基础上又进行了Fc段改造，去除了与巨噬细胞表面FCγR的结合能力，从而消除了ADCC效应（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和ADCP效应（抗体依赖的细胞介导的吞噬作用），降低了ADCR效应（抗体依赖性细胞因子释放），减少了IL-8释放，增强了免疫疗效，减少了IL-6释放，降低了免疫相关不良反应发生，改造后的抗体更加纯净，安全性更好。

免疫治疗临床应用的普及使更多患者获得了长生存。但对患者来说，活得长也要活的好，安全性更好的药物使医患都能放心使用。阿得贝利单抗因独特的药物设计和抗体改造，取得卓越疗效的同时兼顾了安全性，为临床治疗提供了疗效和安全双优+的治疗选择。我们中心因为参与了CAPSTONE-1研究，所以较早地使用了阿得贝利单抗，从入组患者的使用情况看，阿得贝利单抗的确安全性特别好。期待阿得贝利单抗作为安全性更好的PD-L1抑制剂，获批上市后使更多患者获得高质量的长期生存。

 

问题2 CAPSTONE-1研究显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，mOS达15.3个月，2年期生存率达31.3%。请您谈谈，这一生存数据对于SCLC患者有何临床意义？

李醒亚教授：SCLC的特点是疾病进展快、易发生转移，大部分患者诊断时已经是广泛期。而ES-SCLC临床生存预后更差且治疗方案有限，既往治疗手段主要是化疗，生存期只有8~10个月左右。随着PD-L1免疫检查点抑制剂的获批应用，ES-SCLC的mOS才首次超过1年。

CAPSTONE-1研究在2022年AACR大会首次公布结果，相关论文发表在国际顶级学术期刊The Lancet Oncology上，再次刷新了PD-L1抑制剂在ES-SCLC治疗的生存数据。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的mOS达15.3个月（vs 化疗 12.8个月，P＝0.0017），显著降低死亡风险28% （HR=0.72），并且2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），是对照组的近2倍，使近1/3的患者生存期超越2年，体现了免疫治疗的长拖尾效应。CAPSTONE-1研究的结果证明，阿得贝利单抗联合化疗为中国ES-SCLC患者带来了长生存获益，让更多患者活过了2年，这对临床来说具有里程碑式的重要意义。

 

问题3 WCLC2022会议讨论了一个新的话题“经济毒性”。很多抗癌药物和治疗手段的价格高昂，给患者带来沉重的经济负担。请您谈谈对于中国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗的上市有何期待和建议？

李醒亚教授：“经济毒性”确实困扰着患者和临床医生，癌症治疗的很多新疗法新药物都比较昂贵，普通家庭无法承受。目前临床上用于治疗SCLC的两款进口PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，每年治疗费用都在10万元以上，这对中国很多家庭是比较重的负担。 

即将上市的阿得贝利单抗是中国自主研发的PD-L1抑制剂，有着良好的疗效。CAPSTONE-1研究显示，阿得贝利单抗联合化疗组，患者mOS达到15.3个月，显著延长了患者的生存获益， irAEs发生率仅27.8%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%。阿得贝利单抗这种良好的疗效和卓越的安全性，会受到广大临床医生和患者的欢迎和追捧。更重要的是，阿得贝利单抗作为国产原研的药物，打破了进口药物的垄断，价格上也必将更亲民，惠及更多中国患者。

基于目前中国SCLC患者迫切需要免疫治疗联合化疗的现状，希望恒瑞医药能够承担起民族制药企业的社会责任，价格应该更符合中国国情，更亲民，这样才能造福更多肺癌患者

阿得贝利单抗除了在ES-SCLC领域的研究，在局限期小细胞肺癌和NSCLC围术期也有III期注册研究正在进行。目前民族制药企业中，恒瑞医药是唯一拥有PD-1和PD-L1两个免疫检查点抑制剂的制药企业。我们也期望，恒瑞医药后续能够开展更多真实世界研究，在免疫治疗的时代，有更多的研究数据支撑，让更多肺癌患者实现免疫治疗生存获益。

 

问题4 本次报道的病例中，患者经治后PFS长达42个月，生存获益明显，安全性良好。请您结合阿得贝利单抗的安全性数据，谈谈安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床的应用价值？（见文后所附病例资料）

李醒亚教授：疗效与安全就像硬币的正反面，是任何一种药物都无法回避的问题。免疫治疗时代的到来为肺癌患者带来了长生存的新希望。我们很惊喜地看到越来越多的肺癌患者活过2年,3年，但同时免疫抑制剂带来的的irAEs，也是我们临床医生关注的重点问题。

CAPSTONE-1研究是阿得贝利单抗的首项III期临床研究。试验组的mOS达到15.3个月，2年OS率接近1/3。疗效优异的同时我们也观察到很好的安全性：试验组的irAEs发生率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常等。临床医生更为关注的≥3级irAEs都低于1.8%。

作为一种免疫检查点抑制剂，阿得贝利单抗单抗在广泛期SCLC领域提高了患者的2年期生存率，为患者带来了长生存希望。更低的irAEs也解决了临床医生的后顾之忧，给患者带来的心理压力也更小。期待阿得贝利单抗能早日上市，作为国产原研药物能惠及更多SCLC患者。

我们中心入组CAPSTONE-1研究的试验组的患者都取得了显著获益，其中有1例患者PFS甚至超过了42个月，接近4年，令我们倍感振奋。疗效与安全性俱佳的治疗药物确实让我们医生更有信心，也更安心。

 

问题5 恒瑞医药已获批两大免疫制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、阿得贝利单抗（艾瑞利）。请您从民族创新药物研发进展的角度，谈谈对于民族创新药物和民族创新药企现阶段成绩的评价，以及对未来的期许。

李醒亚教授：近年来，随着医疗市场规模的不断扩大，我国医药企业数量逐年增加，这为新药研发投入了大量的人力物力。许多国外优秀科研人员回国后，积极参与新药研发。我国也颁布了一系列政策促进创新药物研发，加快新药研发速度，中国创新药企的发展迎来前所未有的好机遇。

国产抗肿瘤新药在近些年取得了有目共睹的成绩，例如恒瑞医药自主研发的两款免疫检查点抑制剂：卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）、阿得贝利单抗（艾瑞利）的获批和上市，在多个瘤种中实现了历史性的突破，研究成果也多次登上国际学术舞台，多家企业的原研新药获批上市并写进指南，打破了抗肿瘤新药被国外垄断的壁垒，我国自主创新药物迈向了新纪元。

与此同时，我们也应清醒的认识到，民族药企在新药研发方面起步较晚，在药物结构设计上多仿照国外药物；在临床研究的方案设计上，自身原创的研究设计能力略显不足，导致临床研究设计缺乏创新性；在药物研发策略上，多是进行热门靶点的跟随性研究，缺乏真正的自主原创；此外，大部分民族原研药物的临床研究都仅在国内进行，国际多中心临床研究开展得对较少，来自于国际同行的认同还有待于进一步提高。

未来，我国药企在新药研发层面和基础研究层面需要科学家实行源头创新，发现新的通路和靶点，在临床研究层面设计上需要临床专家和国际接轨，从传统临床研究设计向创新设计转变。同时，新药研发还需要政府层面的大力支持，需要企业与专家学者们的精诚协作，唯有如此才能获得国际同行的认可，才能够推进民族原研药物走向世界，造福更多的肿瘤患者。

病例资料

• 基本情况：患者，女，65岁。

• 主诉：外院就诊发现肺腺癌，到我院前来就诊。

• 现病史：2019年2月因纳差、进食后腹胀就诊于当地医院，胸部CT提示：右肺恶性肿瘤，右肺门及纵膈内多发肿大淋巴结；右侧胸腔积液。当地医院行肺穿刺活检，未发现肿瘤细胞；给予右侧胸腔积液引流，引流出血性胸水500 mL。胸水病理：腺癌（家属口述，未见报告）。2019年3月至我院就诊。

• 影像学检查：

  2019年3月我院胸部CT示：右肺恶性肿瘤；右肺门及纵膈内多发肿大淋巴结；右侧胸腔积液。
  头颅MRI及骨扫描提示无转移。

• 病理/免疫组化检测：
  小细胞癌。
  免疫组化：CK（+），EMA（+），CD56（+），Syn（+），CgA（-），TTF-1（+），p40（-），Ki-67（80%+），LCA（-）。

• 诊断：广泛期SCLC，伴胸腔积液。

• 治疗方案：
  一线免疫治疗+化疗方案。
  入组 “阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷对比安慰剂联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期SCLC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究”。

疗效评价：部分缓解（PR）

• 一线治疗：
  2019年3月22日起，阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷，使用4周期。
  2019年5月5日一线治疗2周期后，胸部CT提示瘤体缩小。疗效评价：PR

• 维持治疗：
  2019年7月25日起，阿得贝利单抗，静滴。
  2019年7月25日、2020年3月胸部CT提示瘤体未见增大。疗效评价：PR

• 出组后：
  2021年4月治疗满2年，出组后定期随访至今。疗效评价：PR
  2021年9月、2022年9月胸部CT提示瘤体未见增大。疗效评价：PR。

图1 不同治疗阶段胸部影像学表现，持续PR

安全性评价

治疗期间出现白细胞降低、中性粒细胞降低、贫血、 血小板降低，考虑与化疗相关。ALT、AST升高、碱性磷酸酶增高，考虑与免疫治疗相关，未出现3级及以上免疫相关不良反应。

病例小结

• 患者为65岁女性，诊断为广泛期SCLC，伴有胸腔积液。

• 患者自愿入组接受“阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷”治疗。

• 2019年3月22日起行阿得贝利单抗联合化疗方案。治疗2周期后于2019年5月5日第1次疗效评估即达到PR。2019年7月25日起行阿得贝利单抗维持治疗，持续PR至2021年4月治疗满2年，出组后定期随访至今，疾病未进展，PFS超42个月。

• 该患者对阿得贝利单抗一线免疫治疗联合化疗疗效显著，显著延长患者生存期。而且阿得贝利单抗安全耐受性好，不良反应均为1~2级，患者生活质量显著提高。

 

来源：肿瘤资讯
排版：梅斯医学小助手