异基因造血干细胞移植

造血干细胞供者的选择对于接受异基因造血细胞移植 (HCT) 作为潜在治愈性治疗的患者至关重要。传统上来说，在选择供者过程中HLA配型优先于供者年龄，优先选择合适的 HLA 相合同胞供者 (MSD) 而非合适的 HLA 相合非亲缘供者 (MUD)，不考虑年龄。然而随着HLA分型技术的进步和移植物抗宿主病 (GVHD) 预防的改善，许多报告中 MSD 和 MUD HCT 之间的结局已经相当。因此，对于同时具有较老年 MSD 和较年轻 MUD 的成人受者，最佳供者选择仍存在争议，供者选择对复发、非复发死亡率 (NRM) 和总生存期 (OS) 的影响则更为复杂。

MSD 和 MUD 之间的选择也可能取决于使用的 GVHD 预防形式。加拿大玛格丽特公主医院首创了一种独特的 GVHD 预防方法，将抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和移植后环磷酰胺 (PTCy) 联合使用，以实现双去T细胞 (T-cell depletion，TCD)，可用于大多数 MUD 移植。

《Transplantation and Cellular Therapy》近日发表了一篇文章，玛格丽特公主医院学者首次对比 AML 和 MDS 患者使用较老年 MSD 与较年轻 MUD 异基因 HCT 的结局，并评估了 GVHD 预防对两者的影响。

要点

1、许多接受异基因造血细胞移植的患者都有较老年匹配同胞供者和较年轻匹配非亲缘供者可用。

2、虽然使用较老年匹配同胞供者的移植成本较低，且在逻辑上更容易完成，但部分中心将根据研究优先选择较年轻匹配非亲缘供者，因为研究其复发率较低和无复发生存率较高。

3、在接受异基因造血细胞移植治疗急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的患者队列中，该研究发现较老年相合同胞供者和较年轻相合非亲缘供者移植具有相似的总生存期、无复发生存期、无移植物抗宿主病无复发生存期、非复发死亡率、复发、植入、植入失败以及急/慢性移植物抗宿主病。

4、这是第一项在抗胸腺细胞球蛋白和移植后环磷酰胺双去T细胞背景下，评估较老年相合同胞供者和较年轻相合非亲缘供者的研究。

研究结果

患者和基线特征

该回顾性研究纳入了2010-2021年在加拿大多伦多玛格丽特公主医院接受 HCT 治疗 AML 或 MDS 的患者，使用MSD≥60岁供者或MUD≤30岁供者。总共纳入了377例患者，85例为MUD，292例为MSD。

患者基线特征见表1。与 MSD相比，接受 MUD 移植的患者更年轻（中位年龄58岁vs. 63岁，P<0.001）、更多接受双 TCD 预防GVHD(60.6% vs. 24.7%，P=0.015)、CD34+ 细胞剂量较高 (7.8 vs. 6.3，P<0.001)、新鲜移植物较高(89.4% vs. 45.9%，P<0.001) 和更多血清学不匹配 CMV 供者 (46.9% vs. 27.1%，P=0.002)。接受 MSD 移植的受者免疫抑制治疗维持时间长于接受 MUD 移植的受者：3.4 vs. 3.0个月 (P<0.001)。

为了确保不受两组之间差异的影响，使用倾向评分分析将69例 MUD 移植受者与69例接受 MSD 移植受者匹配。在该队列中（表1下半部分），MUD移植受者中使用双TCD 的比例有非显著性趋势 (60.9% vs 21.7%，P=0.06)，也更可能接受更高的CD34+ 细胞剂量 (7.7 vs. 6.3，P<0.001) 和来自血清学不匹配供者的移植物（58.0% vs. 26.1，P<0.001）；同样，MSD移植受者的免疫抑制治疗持续时间长于接受 MUD 移植的受者：3.5 vs. 3.0个月 (P=0.004)。

生存期

整个队列的2年 OS 为54.6%（表2）。

在单变量分析 (UVA) 中，MSD和 MUD 移植受者之间的2年 OS 无差异（54.7% vs. 54.6%，P=0.96；HR=1.01，P=0.96。表2和图1A）。

在多变量分析 (MVA) 中，供者类型仍与生存期无关 (HR=0.73，P=0.21)，但移植时年龄、GVHD预防中缺乏PTCy和疾病分期/风险（被确定为死亡的风险因素）与生存期显著相关（表3）。倾向匹配后，UVA（表2和图2A）和MVA（表3）中 MSD 和 MUD 移植受者之间的2年 OS 仍保持相似。

为证实该研究结果不受两个队列中接受双TCD患者比例不同的影响，仅比较了接受双TCD预防 GVHD 的 MSD 和 MUD 患者的2年OS，结果两组的2年 OS 无差异（60.0% vs. 65.3%，P=0.54；HR=0.74，P=0.54。图3A)。

RFS

整个队列的2年 RFS 为51.2%（表2）。在 UVA 中，MSD和 MUD 移植受者之间的2年 RFS 无差异（54.0% vs. 50.4%，P=0.53；HR=1.11，P=0.53。表2和图1B）。在 MVA 中，供者类型仍与 RFS 无关 (HR=0.73，P=0.18)，而移植时年龄、GVHD预防中缺乏 PTCy 和疾病分期/风险与RFS显著相关，后两者均为较差 RFS 的风险因素（表3）。倾向评分匹配后，UVA（表2和图2B）和MVA（表3）中 MSD 和 MUD 移植受者之间的2年 RFS 保持相似。在接受双TCD 预防 GVHD 的患者中，接受 MSD 和 MUD 移植的患者之间的2年 RFS 无差异（60.0% vs. 64.1%，P=0.62；HR=0.78，P=0.62。图3B）。

GRFS（无GVHD无复发生存）

整个队列的2年 GRFS 为44.2（表2）。接受 MSD 和 MUD 移植的患者在 UVA 中具有相似的2年GRFS（38.1% vs. 46.0%，P=0.37；HR=0.87，P=0.37。表2和图1C）。在 MVA 中（表3），移植时年龄增加、GVHD预防中缺乏 PTCy 和疾病分期/年龄晚期均与2年 GRFS 较差相关，而供者不影响(HR=0.73，P=0.19)。倾向评分匹配后UVA（表2和图2C）和MVA（表3）中供者选择仍与2年 GRFS 无关。在接受双TCD预防GVHD的患者中，接受MSD和 MUD 移植的患者之间的2年 GRFS 无差异（60.0% vs. 54.8%，P=0.85；HR=1.09，P=0.85。图3C)。

NRM

整个队列的2年 NRM 为28.2%（表2）。在 UVA 中，MSD和 MUD 移植受者之间的2年 NRM 无差异（32.1% vs. 27.0%，P=0.38；HR=0.83，P=0.36。表2和图1D）。在 MVA 中（表3），受者年龄和 GVHD 预防中缺乏PTCy与 NRM 相关，而供者选择无关 (HR=0.80，P=0.45)。倾向评分匹配后，在UVA（表2和图2D）和MVA（表3）中供者选择仍与 NRM 无关。在接受双TCD预防GVHD的患者中，接受 MSD 和 MUD 移植的患者之间的2年 NRM 无差异（33.3% vs. 25.3%，P=0.49；HR=0.69，P=0.49。图3D）。

累积复发率（CIR）

整个队列的2年 CIR 为20.5%（表2）。供者选择与2年时的 CIR 无关（MSD和 MUD分别为13.8% vs. 22.5%，P=0.10；HR=1.57，P=0.12。表2和图1E）。在 MVA 中供者选择仍与 CIR 无关 (HR=0.62，P=0.25)，而晚期疾病分期/风险与CIR增加相关（表3）。倾向评分匹配后，在UVA（表2和图2E）或MVA（表3）中供者选择与 CIR 之间无相关性。在接受双 TCD 预防 GVHD 的患者中，接受 MSD 和 MUD 移植的患者之间的2年 CIR 无差异（6.7% vs. 10.5%，P=0.74；HR=1.44，P=0.75。图3E）。

植入

接受 MSD 和 MUD 移植的患者之间至中性粒细胞（中位 16天 vs. 16天，P=0.05）或血小板（中位12天vs. 13天，P=0.12）植入的时间无差异。接受 MSD 移植的患者植入失败（GF）的发生率为4.7%，而MUD为2.4%，差异不显著 (P=0.45)。倾向评分匹配后，MSD和 MUD 组在至中性粒细胞（中位16天vs. 16天，P=0.53）和血小板（中位12天vs. 13天，P=0.15）植入时间以及 GF 发生率 (5.8% vs. 2.9%，P=0.67) 方面仍保持相似。

血流感染 (BSI)

30天时MSD移植受者的 BSI 少于 MUD 移植受者 (21.2% vs. 34.0%，P=0.04)，但1年时无差异(43.8% vs. 52.2%，P=0.23)。倾向评分匹配后，MSD移植受者在30天时的 BSI 仍少于使用 MUD 移植的患者 (17.4% vs. 37.7%，P=0.01)，但在1年时无差异(42.5% vs. 55.4%，P=0.16)。

急性移植物抗宿主病（AGVHD）

所有患者中2-4级和3-4级 aGVHD 的100天发生率分别为27.9%和10.9%（表2）。MSD 和 MUD 移植受者之间的 100天 2-4 级（27.1% vs. 28.1%，P=0.29；HR=0.82，P=0.27。表2和图1F）或3-4级（12.2% vs. 10.6%，P=0.10；HR=0.64，P=0.10。表2和图1G）aGVHD无差异。在 MVA 中，供者选择也与2-4级或3-4级 aGVHD 风险无关（HR=0.80，P=0.42和HR 0.92，P=0.85。表3）。在倾向评分匹配后，供者选择仍与2-4级（27.5% vs 23.2%，P=0.23；HR 0.72，P=0.23。表2和图2F）和3-4级（8.8% vs 10.6%，P=0.78；HR 0.90，p=0.79。表2和图2G）aGVHD无关。同样，在倾向评分匹配后在 MVA 中未观察到供者选择对2-4级 (HR=0.80，P=0.59) 和3-4级 (HR 0.82，P=0.73)aGVHD的影响（表3）。

慢性移植物抗宿主病（CGVHD）

所有患者中，中-重度 cGVHD 的2年发生率为22.1%（表2）。2年时，MUD移植受者的中-重度 cGVHD 发生率低于接受 MSD 移植受者（17.8% vs. 36.8%，P=0.001；HR=0.46，P=0.001。表2和图1H）。在 MVA 中，供者选择与2年中-重度 cGVHD 无关（HR=0.49，P=0.08。表3）。倾向评分匹配后MSD和 MUD 移植之间的2年中-重度 cGVHD 差异消失（39.5% vs. 28.7%，P=0.33；HR=0.73，P=0.32。表2和图2H）。同样，在倾向评分匹配后，MVA中2年中-重度 cGVHD 的发生率仍与供者类型无关（HR=0.44，P=0.06。表3）。

总结

在这项单中心回顾性研究中，377例接受外周血干细胞移植治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的患者，比较了85例接受MSD供者年龄≥60的患者与292例 MUD供者年龄≤ 30的患者的结局。与 MSD 受者相比，接受 MUD 移植的患者更年轻，更可能接受双去 T细胞 (TCD)、更高的CD34+ 细胞剂量和新鲜移植物；MSD 移植受者维持免疫抑制治疗的时间长于接受 MUD 移植物的受者。MSD 和 MUD 移植受者的总生存期、无复发生存期、移植物抗宿主病和无复发生存期、非复发死亡率、复发、植入、植入失败或急性 GVHD 均无差异。MUD 移植受者的30天血流感染发生率高于接受 MUD 移植的受者，而1年时无差异。在单变量，与 MUD 移植相比，MSD中中-重度慢性 GVHD 的发生率更高，而多变量分析中无差异。尽管这种差异可能反映了双 TCD 的使用率较高（双TCD与 MUD移植中极低的慢性 GVHD 发生率相关），但在倾向评分匹配后，MSD和 MUD 移植之间中-重度慢性 GVHD 的发生率无差异，表明可能由其他变量引起。

在异基因 HCT 中选择老年 MSD 和年轻 MUD 仍然是持续争论的主题。尽管一些研究已经证明 MUD HCT 与较低的复发和较高的 RFS 相关，但这些差异在很大程度上被较高的 NRM 抵消，导致总体结局相似。该研究增加了这一证据体系，并扩展了对供者选择如何影响双TCD 受体移植结局的理解，双 TCD 是一种结合 ATG 和 PTCy 的独特 GVHD 预防形式。虽然较老年 MSD 和较年轻 MUD 之间的最终选择必须考虑到许多移植特征，包括基础疾病、干细胞来源和使用的 GVHD 预防类型，但本研究表明，对于接受 PBSC 移植的 AML 或 MDS 患者，在选择较老年MSD而非较年轻的MUD供者时，应考虑的因素包括便利性、易用性和成本。当然该结论还需要进一步的前瞻性随机研究验证。

参考文献

Pereira MP, er al.Choosing between older matched sibling donor and younger matched unrelated donor in allogeneic hematopoietic cell transplantation: comparison of clinical outcomes in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome, Transplantation and Cellular Therapy (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.08.009