CAR-T前PET/CT分析

CAR-T治疗为侵袭性复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者带来希望的疗效和长期缓解的机会，但考虑到 CAR-T 治疗后相当大的潜在毒性、费用和疾病进展率，还需要风险分层的进展来进一步量身定制患者选择和治疗调整。

临床实践中，F-18 FDG PET/CT可用于评估CAR-T输注前两个时间点的疾病：CAR-T输注前约6周的白细胞单采前 (pre-leuk) 和 CAR-T 输注前约1周的清淋化疗前 (pre-LD)。PET/CT 特征及其特征的变化可能有助于缓解分层（responseadapted）治疗和监测策略，包括识别可能从强化治疗或其他治疗计划调整中获益的患者。

容积代谢（volumetric metabolic）PET/CT 特征在淋巴瘤中的良好预后价值，包括代谢肿瘤体积 (MTV) 和总病灶糖酵解 (TLG)，代谢数据意味着PET/CT可提供更准确预后和指导治疗的机会。在接受 CAR-T 治疗的患者中，尚不清楚单个时间点 pre-leuk 和 pre-LD PET/CT 特征是否可预测结局，或时间点之间的变化是否更具有预后性。

《Blood Cancer Journal》近日发表一篇文章，梅奥诊所Lin Yi教授牵头，基于单采前和清淋前 PET/CT 特征或特征在时间点之间的变化，开发出一种简单的工具，可对CAR-T 后OS 进行分层，以指导进一步的管理和研究。

研究方法

该研究使用接受 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) CAR-T 治疗患者的机构数据库，纳入所有接受 CAR-T 治疗的≥18岁复发/难治性侵袭性 NHL 患者，在 leuk 前和 LD 前时间点，使用 FDG PET/CT 评估疾病，每次 PET/CT 评估所有淋巴瘤病灶的MTV、TLG、SUVMax、平均SUV、数量和解剖位置，同时计算 leuk 前至 LD 前的变化（示例见图1）。将病灶分类为淋巴结、脾脏、骨、实质（例如肝脏、肺）或软组织（例如，皮下、肌肉），并计算每个类别的MTV，肠系膜疾病定义为淋巴结疾病。对离散的显影骨病灶进行轮廓勾画并纳入，但未纳入与骨髓难以区分的弥漫性摄取。非淋巴结类别汇总为“结外”。

研究结果

患者

69例NHL患者接受axi-cel CAR-T治疗（表1）。在CAR-T输注前中位46天和7天分别进行了leuk前和LD前PET/CT扫描。

中位随访13.3个月，6、12和18个月 OS 率分别为75%、65%和42%，EFS率分别为43%、39%和37%，累积进展率分别为55%、59%和62%。末次随访时46例患者 (67%) 发生PD，30例患者 (43%) 死亡。

评估个体 leuk 前和 LD 前 PET/CT 特征时（即单个静态时间点，两时间点之间无变化），无变量（包括MTV、TLG或SUVMax）与 PD 风险增加相关。但下列因素从 leuk 前至 LD 前的增加与 PD 风险增加相关：总MTV(HR=1.16，p=0.048)、总TLG(HR=1.18，p=0.028)、实质 MTV（HR=3.72，p=0.005) 和淋巴结MTV(HR=1.23，p=0.010)。

同样，无静态时间点 leuk 前或 LD 前 PET/CT 特征与死亡风险相关，但下列因素从 leuk 前至 LD 前的增加与死亡风险增加相关：实质 MTV(HR=2.89，p=0.020)、淋巴结MTV(HR=1.20，p=0.030)、最大病灶的TLG(HR=2.42，p=0.045) 和病灶总数（HR=1.57，p=0.008）。

44例 (64%) 患者接受了桥接治疗。接受桥接的患者的 OS 更差 (p=0.004)，但输注后 CRS 和 ICS 的发生率显著降低（CRS：62% v 30%，ICANS：41% v 15%，p<0.02）。接受桥接的患者与未接受桥接的患者相比，CRS和 ICANS 的持续时间无显著差异。

LASSO分析确定结外 MTV 增加（增加≥25%）和最大病灶TLG 增加（增加≥10%）是死亡的强预测因素（AUC 0.74，表2），并按桥接治疗分层作为固定效应。

利用这些风险因素生成总生存期和无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（图2A, B）。总的来说，36%的患者既没有结外 MTV 增加也没有最大病灶TLG增加，24%的患者最大病灶的 TLG增加但没有结外MTV增加，22%的患者结外 MTV 增加但没有最大病灶的TLG增加，19%的患者结外 MTV 增加且最大病灶 TLG 增加。

60例患者 (87%) 在 CAR-T 输注后发生CRS，中位持续时间为5天。LD 前存在脑实质病变与 CRS 持续时间大于5天相关（HR=3.82，p=0.021），其他 PET/CT 特征与 CRS 持续时间较长无关。37例患者 (54%) 发生 ICANS 的中位持续时间为4.5天，包括12例 (32%)3+ ICANS。LD前总 MTV 越大，3+ ICANS的风险越高 (HR=1.66，p=0.042)。与 LD 前 PET/CT 特征不同，无leuk 前 PET/CT 特征与 CRS 或 ICANS 相关。19例 (28%) 患者需要托珠单抗治疗，LD 前总MTV(HR=1.67，p=0.014)、TLG(HR=1.54，p=0.18) 和最大病灶体积 (HR=1.61，p=0.017) 较大与托珠单抗使用增加相关，LD 前总MTV(HR=1.44，p=0.038) 和最大病灶TLG(HR=1.35，p=0.043) 较大与皮质类固醇使用增加相关。

总结

本研究在接受 axicabtagene ciloleucel 治疗的 NHL 患者中，根据 leuk 前和 LD 前 PET/CT 扫描计算代谢肿瘤体积 (MTV)、总病灶糖酵解 (TLG) 和其他指标，并评估与结局的相关性，共纳入69例患者进行分析。虽然单个时间点的 PET/CT 特征与 PD 或死亡风险无关，但实质 MTV、淋巴结MTV、最大病灶 TLG 和病灶总数从leuk前至 LD 前的增加与死亡风险增加相关（均为p<0.05）。LASSO 分析确定结外 MTV 增加和最大病灶 TLG 增加是死亡的强预测因素 (AUC 0.74)。LD 前总 MTV 越大，3+级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的风险越高 (p=0.042)。CAR-T 生产过程中代谢疾病负荷的增加与进展和死亡风险增加相关。CAR-T 输注前可使用两变量风险评分进行预后分层，并为风险分层策略提供信息。

虽然本研究提供了临床上有用的信息，以告知预后并可能识别可能从治疗强化中获益的患者，但也有局限性。首先，本研究仅包括69例在单中心接受治疗的患者，需要并计划进行外部验证。其次，虽然 MTV 和 TLG 等代谢特征的价值越来越被重视，但它们需要专门的软件和培训，收集这些数据往往是时间密集型的，因而在临床上并不常见；该领域需要自动化和标准化来推广实用程序。第三，鉴于 CAR-T 疗法的新颖性，本研究的随访时间仍然相对较短。最后，接受 CAR-T 的 NHL 患者是一个异质性群体，不同病史、分子特征和既往治疗史的 NHL 患者之间的预后因素可能不同。还需要进一步的研究来改进这项工作，希望更好地对患者进行分层并指导管理。

参考文献

Breen WG,et al. Metabolic PET/CT analysis of aggressive Non-Hodgkin lymphoma prior to Axicabtagene Ciloleucel CAR-T infusion: predictors of progressive disease, survival, and toxicity.Blood Cancer J . 2023 Aug 18;13(1):127. doi: 10.1038/s41408-023-00895-7.