在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）促排卵过程中，卵巢反应不良是导致不良妊娠结局的主要原因。卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良，称为卵巢低反应（POR），主要表现为卵巢刺激周期中取消率高、Gn用量多、获卵数少、卵母细胞质量欠佳、临床妊娠率低等。如何为POR患者选择适合的临床方案成为生殖领域工作的难点及热点。

2016年波塞冬工作组提出了POSEIDON分型标准，它结合年龄、卵巢储备情况[基础窦卵泡数（AFC）、卵巢生物标志物]及既往卵巢刺激周期反应情况这3方面，将POR患者分为4组：组1：年龄＜35岁，卵巢储备正常［AFC≥5枚，抗苗勒管激素(AMH)≥1.2 ng/ml］，既往标准方案促排卵后发生低反应（差/次优）；组2：年龄≥35岁，卵巢储备正常（AFC≥5枚，AMH≥1.2 ng/ml），既往标准促排卵后发生低反应（差/次优）；组3：年龄＜35岁，卵巢储备不良（AFC＜5枚，AMH＜1.2 ng/ml）；组4：年龄≥35岁，卵巢储备不良（AFC＜5枚，AMH＜1.2 ng/ml）。

从临床实践的角度来看，将年龄和卵巢储备纳入的POSEIDON标准分类可以分两个主要类别，即“预期”POR（组3和组4）和“非预期”POR（组1和组2）。

在中国接受辅助生殖技术助孕的患者中POSEIDON标准组3可高达15.2%，大多为医源性损伤、手术损伤、炎症等原因所致的卵巢储备功能低下；而在符合POSEIDON标准的POR人群中POSEIDON标准组4人群的占比高达76%。

在POSEIDON标准组3和4（预期低反应）患者中，主要问题在于卵巢储备不足、垂体对Gn的反应性差。近年已有相关POSEIDON标准组预期低反应患者辅助生殖效果的相关报道，但没有证据支持某一种特定的干预对POR患者有效。

在这种情况下，辅助生殖治疗的主要目标是采用更有效、安全的卵巢刺激方案募集合适的卵母细胞以提供更多的可移植优质胚胎。促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案的临床应用可迅速抑制垂体Gn的分泌，对于AFC数量有限的POR患者来说，GnRH-ant可于卵泡晚期添加，抑制黄体生成素（LH）峰值形成，且不抑制早卵泡发育。近几年其应用于卵巢高反应或卵巢功能差患者的效果较好。

高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案是由我国匡延平教授提出的，即卵泡期口服甲羟孕酮（MPA）及应用Gn促排卵，具有降低周期取消率以及经济、用药方便等优点。拮抗剂方案和PPOS方案均有抑制LH峰的效果，近年来越来越多的学者将这两种方案在不同人群的应用效果进行比较。

但是到目前为止，国内外对于拮抗剂方案和PPOS方案在预期低预后人群中进行评估的数据相对较少。基于此现状，本研究以POSEIDON分类为标准，回顾性分析预期低预后人群中应用不同促排卵方案的促排卵情况，以期达到以患者为中心的个体化方案治疗。

本研究回顾性分析2016年9月1日至2022年6月1日就诊于淄博市妇幼保健院生殖医学中心、符合POSEIDON标准预期低预后患者的临床资料（共111例患者，149个促排卵周期）。根据促排卵方案不同分为拮抗剂组（69个周期）和PPOS组（80个周期），比较两组患者的一般资料及促排卵实验室指标；又按照年龄不同分为低龄组（年龄＜35岁，POSEIDON标准组3，共53个周期）和高龄组（年龄≥35岁，POSEIDON标准组4，共96个周期），分析不同年龄分层中不同促排卵方案下的促排卵结局。

结  果

本研究共纳入111例患者，共149个周期；其中拮抗剂组69个周期，PPOS组80个周期。拮抗剂组中1个周期因卵泡早排未取卵，12个周期无可利用胚胎；PPOS组中3个周期未取到卵，20个周期无可利用胚胎。

一、不同促排卵方案下预期低预后患者的一般资料及促排卵结局比较

1.一般资料比较：两组患者间年龄、BMI、不孕年限/类型、AFC、AMH水平及基础激素水平比较均无显著性差异（P＞0.05）（表1）。

（表1）

2. 促排卵及实验室资料比较：拮抗剂组Gn天数及用量均显著低于PPOS组（P＜0.05），拮抗剂组HCG日LH水平显著高于PPOS组（P＜0.05）。两组间获卵总数、正常受精率、可移植胚胎率、优胚率、卵泡早排率、未获卵率、无可移植胚胎率比较均无显著性差异（P＞0.05）（表2）。

（表2）

二、低龄组不同促排卵方案患者的一般资料及促排卵结局

本研究中低龄组（年龄＜35岁，即POSEIDON标准组3）共53个周期，其中拮抗剂组26个周期，PPOS组27个周期；无可移植胚胎有10个周期。

1.一般资料比较：低龄组患者不同促排卵方案亚组间年龄、BMI、不孕年限、不孕类型构成比、AFC、基础FSH水平、AMH水平比较均无显著性差异（P＞0.05）。

2.促排卵及实验室资料比较：拮抗剂组Gn用量、获卵总数、成熟卵子数、2PN数、优胚数均显著低于PPOS组（P<0.05），拮抗剂组HCG日LH水平显著高于PPOS组（P<0.05）；两种促排卵方案亚组间正常受精率、可移植胚胎率、优胚率、无可移植胚胎率均无显著性差异（P＞0.05）（表3）。

（表3）

三、高龄组不同促排方案患者的一般资料及促排卵结局

本研究中高龄组（年龄≥35岁，即POSEIDON标准组4）共96个周期，其中拮抗剂组43个周期，PPOS组53个周期；无可移植胚胎有22个周期，1个周期因卵泡早排未取卵，3个周期未取到卵。

1.一般资料比较：高龄患者拮抗剂组不孕年限[2.00(1.00, 3.00)]显著短于PPOS组[3.00(1.00, 4.00)]（P＜0.05），其他一般资料包括年龄、不孕类型构成比、BMI、AFC、基础FSH水平、AMH水平在两种方案亚组间均无显著性差异（P＞0.05）。

2.促排卵及实验室资料比较：拮抗剂组Gn用量显著低于PPOS组（P＜0.05）；两种促排卵方案组间获卵总数、成熟卵子数、2PN数、优胚数、正常受精率、可移植胚胎率、优胚率、无可移植胚胎率比较均无显著性差异（P＞0.05）（表4）。

（表4）

讨  论

对于POR患者如何选择助孕方案一直是生殖医学领域研究的重点和热点。2011年欧洲人类生殖及胚胎协会提出的博洛尼亚诊断标准较宽泛，不能用来区分POR患者之间的异质性及年龄对卵子质量的影响。2016年POSEIDON组织提出了更为细致的分类方法和更为严格的诊断标准，概念上从POR变为“低预后”。2020年北京大学第三医院的一项回顾性队列研究表明POSEIDON标准同样适用于中国的不孕症患者。

拮抗剂方案和PPOS方案均能取得较好地抑制LH峰及降低OHSS发生率的效果，近年来越来越多的生殖领域专家将这两种方案在不同人群的应用效果进行比较。拮抗剂方案中GnRH-ant与GnRH受体竞争性结合，抑制Gn分泌，对于预期或证实POR患者，使用GnRH-ant似乎是合理的。PPOS方案是在卵泡期联合应用MPA和HMG进行促排卵，模拟黄体期持续的高孕激素环境，可抑制早发的LH峰，避免卵泡提早排出，降低周期取消率，获得了较好的临床结局。

本研究发现在预期低预后人群中拮抗剂组HCG日LH水平显著高于PPOS组，而黄柳菁的研究认为拮抗剂方案和PPOS方案均能有效抑制LH峰，分析二者结论不同的原因可能在于患者入选标准的不同。本研究中拮抗剂组出现1个周期因卵泡早排未取卵，而PPOS组无卵泡早排的病例，考虑是由于GnRH-ant并不影响内源性雌激素介导的GnRH释放，导致一部分使用GnRH-ant的患者提早出现LH峰。

另外本研究结果提示拮抗剂组的Gn总量及Gn天数显著低于PPOS组，而2021年杨松青等的研究表明PPOS方案所用Gn剂量小于拮抗剂方案；分析造成Gn用量差异的原因可能是纳入研究对象的标准不同及不同的生殖中心用药方面的不同。

虽然本研究中PPOS方案Gn用量较拮抗剂方案大，但两种方案获得了相似的可用胚胎数和优质胚胎数，提示Gn剂量的增加并不能改善此类患者的临床结局，减少药物的干预时间及剂量可能使卵泡更好地经过自然选择，获得高质量的卵母细胞。

在临床实践中，预估辅助生殖治疗成功与否的常用参数是女性年龄和卵巢刺激后所得到的卵母细胞数。卵母细胞数量随着年龄增长而下降，年龄的增长可能导致女性体内可以发挥功能的线粒体数量减少，线粒体供能不足，将影响卵母细胞质量、受精及囊胚形成等。

在所有年龄段，即使在反应不良（既往促排卵后获卵数<4)和次优反应(获卵数4~9个）的患者中，获得3个卵母细胞者较获得2个卵母细胞者活产率相对增加25%。对预期低预后患者来说，每多获得1个卵母细胞可使活产率提高5％。目前有关年轻POR患者的个体化促排卵方案研究较少。

本研究发现在低龄组（<35岁，POSEIDON标准组3）中拮抗剂组的Gn用量、获卵总数、成熟卵子数、2PN数、优胚数均显著低于PPOS组（P＜0.05），提示PPOS方案在卵巢储备功能差的年轻患者中可能优于拮抗剂方案。多数研究认为，POSEIDON标准组3患者的妊娠结局优于POSEIDON标准组2和标准组4，因为母亲年龄是决定活产率的最主要因素。

目前辅助生殖实践中，高龄患者首要目标应是获得更多的卵母细胞。虽然本研究中高龄组（≥35岁，POSEIDON标准组4）两种促排卵方案的获卵总数、成熟卵子数、2PN数、优胚数均无显著性差异（P＞0.05），但2020年高任远发现高龄低卵巢储备的POSEIDON标准组4患者需要在短时间内获得足够数量的卵母细胞和可移植的整倍体胚胎，卵泡期促排卵方案联合黄体期促排卵方案可能对该组患者有所助益。

2022年祁玉娟等对POSEIDON标准组4的患者采用不同促排卵方案后的促排卵情况及妊娠结局进行了分析，发现与拮抗剂方案组比较，长效长方案组患者获卵数、成熟MⅡ卵数均较高，IVF-ET妊娠结果较好。这说明同一年龄段的卵巢低储备患者使用不同的促排卵方案可能会得到不同的临床结局。

李婉晴等对614个预期卵巢低反应患者的不同促排卵方案结局进行了研究，结果提示拮抗剂方案组Gn用量、获卵数、MⅡ卵数显著高于PPOS方案组（P＜0.05），行冻融胚胎移植（FET）后患者的着床率、临床妊娠率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2021年熊奕雯研究发现，矫正混杂因素后，在预期低反应的患者中，拮抗剂方案组的获卵数、活产率均显著高于PPOS方案和微刺激方案组。郑娟等和林琳等对高龄卵巢低储备患者使用拮抗剂方案和PPOS方案促排卵后的效果和成本进行分析，结果均表明拮抗剂方案具有更高的累积妊娠率和费效比。但陈雅婕等对部分纳入文献进行系统评价和Meta分析后认为，对符合博洛尼亚标准的POR人群运用PPOS方案的获卵数和妊娠结局与拮抗剂方案相比无明显差异；2021年胡剑等也得出了类似的结论。

考虑到以上研究证据，结合本研究结果，对于预期低反应患者，为了获得更多的成熟卵母细胞及可移植胚胎数、增加可移植周期数，进而提高持续妊娠率及累计妊娠率，年轻POR患者可首选PPOS方案作为首次卵巢刺激方案，而在高龄低储备的患者中PPOS方案并不优于拮抗剂方案。

POSEIDON预期低预后患者治疗的主要目标是获得必要数量的成熟卵母细胞，从而增加至少有1个整倍体胚胎移植的可能性，提高患者生殖妊娠预后。但本研究仍存在一定的局限性：由于PPOS方案应用了MPA，使胚胎发育与子宫内膜发育不同步，未行新鲜周期移植，只能行全胚冷冻；患者入组数偏少并且用药方案存在临床医师的个人偏好，扳机时选择药物也不同。

相关研究发现在PPOS方案促排卵的患者中，使用GnRH-a联合小剂量HCG双扳机诱发排卵可提高获卵率及优胚数，而在拮抗剂方案中双扳机方案的获卵率并无明显增加，但卵泡成熟率和优质胚胎率明显增加，在一定程度上可改善患者的妊娠结局。但是目前尚无针对拮抗剂方案和PPOS方案采用不同扳机方案后临床结局的相关研究。需要设置随机对照试验、统一扳机方案并行FET进一步评估促排卵方案效果及临床结局，以期更好地为临床工作提供指导。

综上，对于预期低预后患者来说，PPOS方案和拮抗剂方案能获得相似的促排卵结局。两组方案各有利弊，拮抗剂方案可行鲜胚移植，对于想尽快受孕的患者来说可优先考虑；而PPOS方案口服用药较方便，卵泡早排率较低，对于需要多次取卵增加累积胚胎数来提高妊娠率的年轻卵巢低储备患者来说可能更有优势。因此，在临床工作中应结合患者实际情况进行充分评估后选择最合适的方案。

文章来源：

张睿，孙玉华，孙玉琴.拮抗剂方案和PPOS方案在波塞冬预期低预后患者中的促排卵结局分析[J].生殖医学杂志，2023,32(5):677-684.