逆转衰老是否遥不可及？

衰老是一个动态的、时变的过程，典型表现为细胞损伤的积累、组织器官结构和功能的退化以及对疾病易感性的增加。衰老相关疾病如糖尿病、阿尔茨海默病、慢性肾脏疾病、心血管疾病和癌症对生命健康具有极大威胁。除此之外，市场对组织或器官的衰老如皮肤老化以及毛囊老化也具有极高的关注。纵观人类历史，人们一直在孜孜不倦地追求延长寿命甚至是实现返老还童。随着医疗技术的巨大进步，包括对细胞衰老和与年龄相关的病理生理学的更深入了解，衰老已然被证明并非是一个不可逆的过程，在保持健康的同时延长人类寿命甚至是逆转衰老实现年轻化或成为可能。

近日，中国人民解放军总医院付小兵院士和孙晓艳教授课题组在Signal Transduct Target Ther期刊发表了题为“Cellular Rejuvenation: Molecular mechanisms and potential therapeutic interventions for diseases”的综述文章。该综述论文系统性地总结了衰老干预领域的最新理论和治疗方案，从基础研究到临床转化两个层次，内容涵盖衰老干预的生物学壁垒、实现年轻化的分子机制、衰老和衰老相关疾病治疗，以及未来攻克衰老所面临的挑战和可能的方向。

表观遗传学修饰和基因组不稳定性、大分子损伤、代谢失衡、微环境响应、细胞外基质改变，细胞间通讯异常、系统性信号、以及细胞和干细胞衰老等多个复杂因素介导了衰老的进程和构成了实现年轻化的生物学壁垒。通过对衰老生物学进行深入的总结，绘制衰老相关机制的景观图，可以从不同的病理生理角度来分析衰老风险因素以及锁定阻碍年轻化实现的线索，最终为延缓或甚至逆转衰老提供潜在靶标。

图1，衰老和年轻化的表观遗传学状态

多个分子机制构成了细胞年轻化的生物学特征，包括炎症相关信号、WNT信号通路、ROS信号通路、细胞重编程和表观遗传学重编程、重塑代谢稳态、调节细胞自噬以及激活生物时钟。这些研究进展为探索实现细胞年轻化的可能策略、治疗衰老以及衰老相关疾病奠定了理论基础。

图2，靶向衰老相关信号通路实现衰老延缓或者逆转

目前，越来越多的衰老干预方案已经得到报道。它包括细胞重编程、清除衰老细胞和抑制衰老相关分泌表型、恢复衰老干细胞的功能、维持细胞代谢稳态、重塑细胞外微环境、重置生物钟、调动免疫系统和异种共生。特别是，能量限制和运动干预等系统疗法是目前最接近临床转化的衰老干预策略，其在细胞水平和分子水平上的作用机制已得到深入阐述。除此之外，细胞重编程是当前基础医学领域备受关注的衰老逆转手段，它不仅可以使终末期分化的细胞恢复到多能态或表观遗传不稳定的中间态，也可以直接转变为到组织修复所需的另一种细胞类型，具有极大的衰老逆转潜力。

图3，衰老干预的全景图

衰老细胞的积累会加速衰老以及衰老相关疾病的发生，这为靶向细胞衰老从而治疗衰老相关疾病提供了理论依据。目前已经有许多衰老干预方案应用于衰老相关疾病的治疗中，包括代谢相关疾病、退行性疾病、心血管疾病、慢性肺源性疾病、慢性肾脏病、自身免疫性疾病、白内障、纤维化、癌症以及皮肤老化等。

各种衰老干预策略的发展提供了令人信服的证据，即衰老过程并非是不可逆转的。特别注意的是，干细胞治疗和能量限制的有效性已经在现实世界中得到令人欣喜的结果。因此，我们有理由期待，治疗衰老相关疾病甚至逆转衰老的方法将会在未来二三十年中蓬勃发展。

付小兵院士（现任解放军总医院医学创新研究部创伤修复与组织再生研究中心主任），解放军总医院孙晓艳研究员和澳门大学王春明教授为本文的通讯作者。付小兵院士课题组长期从事战创伤和创伤后的组织修复与再生医学研究，在战创伤医学，组织修复和再生医学以及生物治疗学三大领域取得系统性和创造性贡献。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01343-5