心肌梗死(MI)是人类生命的第一大杀手。多项研究表明，细胞治疗是逆转、减缓心肌梗死进展的最有潜力的方法之一。然而，现有的细胞治疗方案中，移植细胞抗氧化应激能力低是导致细胞在体内长期存活差的关键。在多种移植细胞中，由心球衍生细胞组成的三维细胞球体—心球(Cardiosphere, CSps)在心肌梗死治疗中具有巨大的治疗潜力，而目前尚缺乏可用于高效CSps体外三维培养和预处理的培养系统及体内移植治疗方案。

2023年10月2日，暨南大学武征、张建华团队在Nature Communications在线发表了题为“Mechanically induced pyroptosis enhances cardiosphere oxidative stress resistance and metabolism for myocardial infarction therapy”的研究成果。为了提高CSps对心肌梗死的治疗作用，该研究开发了一种可用于CSps体外高效三维培养及预处理的胆甾型液晶培养基底材料—辛基羟丙基纤维素酯(OPC)，可大批量地获取形态规则、细胞分泌功能和抗氧化应激能力增强的CSps。在心肌梗死大鼠模型中，OPC-CSps不仅在梗死区表现出良好的细胞存活能力，而且具有抑制心肌梗死后心肌肥大、促进血管生成和增加心功能的作用。

首先，该研究团队合成了一种优化的液晶材料OPC，该材料具有特殊的力学响应性能。当心球衍生细胞种植在OPC上3天，三维CSps在OPC培养皿上的形成效率是传统聚苯乙烯培养皿(PS)的500倍，是超低附着培养皿(ULA)的10倍。同时，在OPC组CSps内心球衍生细胞的干细胞表型更强，并具有更高的血管内皮分化潜能。

研究进一步发现，OPC的机械信号诱导CSps的外部细胞焦亡，Caspase-1/IL-1β通路被激活。在适当的外部细胞焦亡信号刺激下，OPC组CSps的内部细胞VEGF、HGF、IGF-1和bFGF等生长因子旁分泌功能显著增高，Oct4、Nanog、Sox2等干性基因表达显著上调。此外，与ULA组CSps的缺氧微环境相比，OPC-CSps的细胞增殖活性得以维持。

随后，该研究进一步探讨由OPC诱导形成的CSps内细胞的调控机制及功能转变。RNA-Seq测序分析结果显示，三组细胞的差异基因主要富集在细胞代谢通路上。在OPC的特殊机械应力诱导下，CSps形成70-140 μm直径的规则球体结构，此结构可满足CSps内细胞的营养代谢需求，OPC-CSps显示出更优的线粒体功能和对氧化应激下细胞损伤的有效保护。与PS组和ULA组对比，OPC-CSps具有更出色的抗氧化应激能力以及抗炎活性，能促进CSps移植体内后提前适应梗死区恶劣的炎症、缺氧环境。

进一步地，该团队在大鼠心肌梗死模型中测试了OPC-CSps的治疗效果。通过心包腔移植途径在体移植（该途径移植干细胞由团队首创，论文发表于2018年），OPC-CSps精准地移植到心梗大鼠的心包腔内，并参与梗死区心肌的再生修复。在3个月的观察中，CSps改善了心梗大鼠长期心功能，促进了血管生成，减少了心脏重塑。

综上所述，本研究使用OPC液晶培养皿可以满足大规模CSps生产的需求，并获得具有良好的心脏再生能力、抗氧化应激活性的CSps用于心肌梗死治疗，结合心包腔注射移植方式，为心梗再生治疗提供了一种新方案。

本研究由暨南大学武征、张建华团队完成，博士后王颖薇为本文第一作者，武征教授、张建华主任为本文共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、国家863青年科学家项目、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等基金资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41700-0