恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）是一种致命的肉瘤，主要发生在有神经纤维瘤1型(NF1)的患者中，占儿童与成人中软组织肉瘤的10%左右。MPNSTs大多发生于神经纤维瘤病1型（NF1）患者体内，是导致NF1患者死亡的主要原因。目前MPNSTs缺乏有效的治疗方法，手术切除是唯一可能治愈的方式，但许多病人因肿瘤位置或转移而无法完全切除。

以前的研究发现MPNSTs的发生与Ras-MAPK和CDK4/6-RB1两条信号通路的异常激活密切相关。目前有上市的MEK和CDK4/6抑制剂分别针对这两条通路，但尚未在MPNSTs上有临床验证，而过往临床前研究显示这些药物的单药治疗均容易产生耐药现象。

近日，来自爱荷华大学医学院 Dawn Quelle 研究组在 Clinical Cancer Research 上发表了题为 CDK4/6-MEK Inhibition in MPNSTs Causes Plasma Cell Infiltration, Sensitization to PD-L1 Blockade, and Tumor Regression 的论文，研究采用靶向CDK4/6和MEK的联合抑制剂治疗MPNSTs的疗效。结果表明，MEK抑制剂和CDK4/6抑制剂的低剂量联合使用对肿瘤细胞有显著的协同抑制作用。此外，两药联用还可增强抗PD-L1单抗的疗效。该研究为MPNSTs的新型靶向及免疫联合治疗提供了重要的预临床基础数据。

体内和体外实验结果表明,低剂量CDK4/6和MEK抑制剂联合用药可以协同抑制MPNSTs细胞增殖，诱导细胞凋亡和分化，抑制克隆形成。分子机制是激活RB肿瘤抑制基因的功能。 

图1. CDK4/6和MEK抑制剂具有协同作用

此外，研究人员发现在免疫缺陷小鼠模型中，上述联合用药可以延缓MPNSTs肿瘤生长，但未见肿瘤消退。而在免疫系统正常的小鼠模型中，联合用药可以促进肿瘤浸润浆细胞和增强T细胞功能，导致肿瘤暂时消退。尽管最终肿瘤因耐药而复发，但小鼠生存时间仍然得到了延长。 

转录组和免疫细胞分型结果显示，治疗敏感的缩小期肿瘤含有更多浆细胞和聚集的CD8+ T细胞，提示两药联用可能改变了肿瘤微环境。而耐药肿瘤中MHC II低表达的巨噬细胞增加，PD-L1表达上调，提示免疫抑制微环境的形成。进一步研究发现联合用药可以增强抗PD-L1治疗的疗效，使肿瘤持久消退，大大延长小鼠生存，个别小鼠实现肿瘤完全清除。 

图2. 联合用药与PD-L1也有很好的协同作用

总之，尽管该研究存在一定局限性，如小鼠模型与人体疾病过程有差异,临床疗效需要验证等。但通过基因编辑小鼠模型和患者肿瘤异种移植模型，研究人员展示了靶向CDK4/6和MEK通路的联合抑制剂治疗恶性外周神经鞘瘤(MPNSTs)的疗效。而且令人兴奋的是，联合用药可以增强抗PD-L1疗效，使部分小鼠肿瘤完全消退。这些发现为未来的MPNSTs临床治疗提供了靶点和策略。