目前，一半以上的罕见疾病的遗传病因仍然未知。标准化的基因组测序和大型患者群体的表型为发现未知病因提供了机会，这需要很高效和很强大的分析方法。

2023年发表在Nature Medicine的文章建立了一个数据库，即“Rareservoir”，用于灵活有效地处理罕见变异基因型和患者表型。它包含由10万人基因组计划测序的77,539名参与者的罕见变异基因型和表型。研究人员通过使用贝叶斯遗传关联方法BeviMed来推断基因与临床医生分配给参与者的269种罕见疾病类别之间的关联，并确定了241个已知的和19个以前未知的关联。除此之外，研究人员通过在其他队列中搜索谱系并使用生物信息学和实验方法验证了与ERG、PMEPA1和GPR156的相关性。

100KGP的孟德尔病变异参与的贝叶斯评估分析

通过数据库分析得到促红细胞转化特异性(ETS)家族转录因子编码基因ERG的功能缺失变异导致原发性淋巴水肿、转化生长因子-β调控因子PMEPA1最后外显子的缺失变异导致Loeys-Dietz综合征和GPR156的功能缺失变异导致隐性先天性听力障碍。Rareservoir提供了一个轻量级、灵活和便携的系统，用于合成研究数万名参与者的罕见疾病队列所需的遗传和表型数据。

但目前的研究还存在一些局限性。首先，100KGP中大约82%的参与者是欧洲血统。虽然这一比例与2011年英国人口普查中英格兰和威尔士报告其种族为白人的居民比例(86%)一致，但其巨大的数量限制了识别其他血统群体特有的致病变异的能力。

其次，在分析的260个病例集中，28个先证者少于5个，限制了确定相应疾病类别原因的能力，并突出了继续登记超罕见疾病患者的必要性。

第三，我们只考虑了编码基因中的snv和indels。对非编码基因和基因组调控元件的结构变异和罕见变异的探索可能有助于进一步确定病因。

最后，研究人员将注意力集中在罕见疾病的单基因模型上，尽管某些罕见疾病的遗传病因可能是多基因的。此外，单基因疾病临床表现的重要变异可能是由多基因效应解释的。这些局限性指出了未来研究的多种有前途的途径，以揭示罕见疾病的剩余未知遗传决定因素。

参考文献

Greene, D., Genomics England Research Consortium., Pirri, D. et al. Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med 29, 679–688 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02211-z