CAR-T治疗继发性CNS淋巴瘤

复发性大B细胞淋巴瘤(LBCL)累及中枢神经系统(CNS)可能是系统性淋巴瘤继发CNS播散的结果，即继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)，其预后较差。CAR-T细胞疗法彻底改变了复发或难治性(R/R) LBCL患者的三线治疗和二线治疗，但大多数CAR-T关键研究排除了CNS受累的患者，仅有限的小型回顾性和前瞻性研究纳入CNS受累LBCL患者。

Journal of Hematology & Oncology近日发表一项多中心、回顾性队列研究，评估了61例接受CAR-T治疗的SCNSL患者的结局，也是目前最大样本量的研究。

研究结果

该研究纳入接受CAR-T治疗的成人SCNSL（排除R/R原发CNS淋巴瘤）患者61例，表1为CAR-T治疗前根据复发部位(CNS vs . CNS和全身)分层的患者的关键基线特征。

诊断时的中位年龄为56岁，56%为男性。最常见的组织学类型为原发DLBCL(48例，79%)，其次为转化型淋巴瘤(7例，11%)。16例患者(30%)为伴有MYC/BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤(双打击淋巴瘤[DHL])。35例(69%)患者诊断时IPI≥3分。67%(41例)的患者入组时存在全身受累，33%(20例)的患者同时存在全身和CNS受累。在一线(诱导)治疗期间，24例患者接受了大剂量甲氨蝶呤联合全身治疗(嵌入或全身治疗完成后)。

复发/进展时20例仅出现CNS复发，另41例在CAR-T治疗前出现CNS伴全身复发。CAR-T之前的中位治疗线数为3。最常用的CAR-T产品为axicabtagene ciloleucel (axi-cel, n=30, 49%)，其次是tisagenlecleucel (tisa-cel, n=19, 31%)和lisocabtagene maraleucel (liso-cel, n=11, 18%)。与仅CNS复发的患者相比，CNS和全身性复发的患者更多为DHL (p=0.003)、既往未接受auto-HCT (p=0.03)、单采时ECOG体能状态≥2 (p=0.02)、软脑膜受累(p=0.04)、从诊断到CAR-T的中位时间较短(p=0.04)及在CAR-T之前为化疗难治性状态(P<0.001)。

研究的总缓解率(ORR)为68%，CR率为57%。在CAR-T治疗前仅有CNS复发(72%/61%)和CNS伴全身复发(66%/55%)的患者之间，ORR和CR率相当(p=1.00)。

任何级别CRS的发生率为70% (n=43)，其中7例患者(16%)发生≥3级CRS。57% (n=34)的患者发生所有级别ICANS，其中15例(44%)患者发生≥3级ICANS。在CAR-T治疗前仅有CNS复发的患者与CNS伴全身复发的患者之间，CRS或ICANS的发生率无差异。

评估了达到完全缓解(CR)与未达到CR的患者相关因素。两组的大多数患者(CR组72% [n=23]和非CR组54% [n=13])在CAR-T治疗前均为化疗难治性。与未获得CR的患者相比，获得CR的患者更有可能发生任何级别的CRS(66% vs. 34%，p=0.037)。在多变量分析中，只有经历任何级别CRS的患者(与无CRS相比)获得CR的几率更高(OR=3.9, P=0.047)，而接受≥4线治疗的患者(与<4线治疗相比)趋向于在获得CR方面有统计学意义(OR=10.2, p=0.05)。

中位PFS为3.3个月(图1A)，6个月和12个月PFS率分别为35%和16%，且各亚组的PFS率与主要分析结果一致；此外不同CAR-T产品的中位PFS无差异。值得注意的是，单采时ECOG PS 0 ~ 1分的患者较≥2分患者有较长的中位PFS，但未达到统计学显著性(分别为3.5个月vs.1.3个月，p=0.06)。多变量分析中未发现与PFS显著较好相关的任何因素。

中位随访时间14.1个月，中位OS为7.6个月(图1B)， 6个月和12个月OS率分别为59%和41%。各亚组的总生存率与主要分析结果一致，不同CAR-T产品类型的中位OS无差异。值得注意的是，无心脏合并症(7.2个月vs. 4.7个月，p=0.049)和单采时ECOG PS为0 ~ 1分(12.5个月vs. 2.8个月)的患者的中位OS显著长于有心脏合并症且ECOG PS≥2分的患者。虽然仅CNS复发患者(未达到 vs. 6.4个月)的中位OS超过CNS伴全身复发患者，但未达到统计学显著性(p=0.07)。在多变量分析中，仅单采时ECOG评分0-1与较好的OS显著相关(HR=2.56,, p=0.01)。

评估CAR-T治疗后发生CRS (vs.无CRS)风险的变量，只有CAR-T产物在两组间有显著差异(p=0.02)：在接受axi-cel治疗(n=30)的患者中，87% (n=26)发生CRS，而接受tisa-cel治疗的患者(n=19)中47% (n=9)发生CRS。评估CAR-T后发生NT (神经毒性，vs.无NT)风险的变量，两组间仅CNS受累部位差异有统计学意义：发生NT的患者较未发生NT的患者有显著较高的软脑膜受累(61% [n=17] vs. 39% [n=11])和软脑膜和实质受累(100% [n=6] vs. 0% [n=0]) (p=0.03)。虽然CAR-T类型产品的NT风险不具备统计学意义(p=0.09)，但NT方面观察到类似与CRS的趋势：在axi-cel (n=30)患者中70% (n=21)发生所有级别的NT，而tisa-cel (n=19)和liso-cel (n=10)患者中分别有42% (n=8)和40% (n=4)发生NT。

总结

该多中心回顾性队列研究是迄今为止规模最大的评估接受CAR-T治疗的SCNSL患者的结局，可为探索SCNSL未来细胞治疗方案的研究提供基准，其获得几项重要结果。首先，CAR-T的ORR高(68%)，其中大部分缓解为CR(57%)。其次，发生任何级别CRS的患者中CAR-T后达到CR的概率显著较高，但与较好的PFS无关。第三，≥3级CRS的发生率为16%，与无CNS受累的患者一致，但≥3级神经毒性的发生率较高(44%)。第四，与CRS和神经毒性风险增加相关的因素分别包括CAR-T产品类型和CNS受累部位。最后，尽管缓解率高，但缓解并不持久，且PFS和OS较差，表明治疗这一患者人群仍存在挑战，目前急需研究改善SCNSL患者CAR-T治疗效果的策略。

参考文献

Epperla N,et al.Outcomes of patients with secondary central nervous system lymphoma following CAR T‑cell therapy: a multicenter cohort study.J Hematol Oncol . 2023 Nov 9;16(1):111. doi: 10.1186/s13045-023-01508-3.