R-CHOP治疗FL长期随访

抗CD20抗体联合化疗可延长初治晚期滤泡性淋巴瘤(FL)患者的总生存期(OS)，但最佳的相关治疗方案尚不明确，相关选择包括利妥昔单抗-苯达莫司汀（BR）、利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)等。继发性恶性肿瘤（SM）和晚期感染在FL中需要关注，但关于常规免疫化疗复发后的继发性恶性肿瘤累积发生率的数据很少。此外既往报道FL组织学转化（HT）发生率约25-35%，利妥昔单抗的应用导致HT发生率下降，但利妥昔单抗时代真实发生率的长期随访数据缺乏。

2002年启动的JCOG0203随机II/III期对照研究，纳入20-70岁、CD20阳性、III-IV期惰性B细胞淋巴瘤（排除套细胞淋巴瘤和组织学转化至弥漫大B细胞淋巴瘤；其中248例为FL），给予标准R-CHOP (R-CHOP-21，A组)和两周R-CHOP伴G-CSF治疗(R-CHOP-14，B组)，不允许维持治疗。既往分析了1级(G1) -3A级FL患者，SM、血液系统恶性肿瘤和HT的10年累积发病率分别为8.1%、2.9%和9.3%。

总的来说，关于R-CHOP治疗晚期FL的疗效、SM和HT，仍需要长期随访数据。因此日本Takashi Watanabe教授牵头，以JCOG0203的248例FL患者为研究对象，综合分析了超过15年随访期间SM和HT的累积发病率。此外，考虑到15%-20%的FL患者在诊断或开始治疗后24个月内出现疾病进展(POD24)，该研究还确定了影响长期OS的基线因素。近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

患者长期结局

整个JCOG0203研究共纳入300例患者，包括248例FL G1-3A患者(表1)。1例发生HT而排除，因此分析了299例。

整个JCOG0203研究中19例(6.3%)失访(图1)。

中位随访15.9年。248例FL患者的总体10年和15年OS分别为84.6%和76.2% (图2)，10年和15年PFS分别为36.1%和28.5% (图3)。

长期安全性：晚期感染

在符合条件的299例患者中，未报告与方案治疗相关的死亡或与抗淋巴瘤治疗相关的致死性迟发性感染。但有几例晚期感染病例：1例患者分别在完成方案治疗后160个月和165个月发生3级(G3)肺炎球菌肺炎和G3肺孢子菌肺炎；2例患者分别在完成方案治疗后177和152个月发生G3级鼻窦炎，其中1例为放射免疫治疗和6个周期R-B后出现革兰阳性厌氧棒感染，另1例为5个周期R-B后烟曲霉感染，随后给予3剂利妥昔单抗。3例死亡归因于与淋巴瘤治疗无关的晚期感染：1例死于寻常型天疱疮接受糖皮质激素治疗后的肺炎，1例死于副肿瘤性天疱疮接受糖皮质激素治疗后的耶氏肺孢子虫肺炎，1例死于意外进食后的肺炎及并发喉癌，分别发生在完成方案治疗后64、73和169个月。

惰性B细胞淋巴瘤OS的多变量分析

中位随访时间15.8年，多变量分析显示，年龄≥61岁(HR=2.538，p<0.001)、男性(HR=2.062, p=0.002)和ECOG PS≥1(HR=1.711，p=0.04) 是OS的显著不良预后因素(表2)。

继发性恶性肿瘤的累积发生率

随机分组后10年，SM的累积发生率有所增加，10年和15年SM的累积发生率分别为8.5%和15.6%。对于实体瘤和血液系统恶性肿瘤，10年发病率分别为6.1%和2.9%，15年发病率分别为12.8%和3.7% (图4)。

根据标准化发病率风险(SIR)分析，与日本一般人群相比，接受一线R-CHOP治疗的FL患者中SM的发病率有所增加(SIR=1.32)(表3)。

正如之前报道，入组时年轻患者SM风险增加，但在年龄≥60岁的患者(n=59, 23.8%)中未增加 (表3)。15年后，实体瘤的发生率在A组为10.6%，在B组为15.0%，而血液系统恶性肿瘤的发生率在A组为4.1%，在B组为3.3% (图5)。

组织学转化

对于248例FL患者，至HT的中位时间为8.0年(A组7.4年，B组11.4年)。在经历了随机分组后8年期间HT发病率的陡峭上升后，HT发病率的上升轨迹在8~15年期间下降。10年和15年时HT的累积发生率分别为9.8%和14.4%，有进一步增加的迹象(图6)。

开始治疗后24个月内进展

剔除3例患者(2例死亡，1例失访)后，245例FL患者中77例(31.4%)发生POD24。发生和未发生POD24患者的15年OS分别为65.1%和84.2%；与未发生POD24相比，发生POD24的HR为2.574。值得注意的是，排除1例因转移相关不确定因素导致的患者后，76例POD24患者中有19例(25.0%)发生HT。

总结

作者对分配到JCOG0203 II/III期随机对照研究两个治疗组的248例FL患者队列进行了深入分析。中位随访15.9年，15年OS为76.2%。未发生与方案治疗相关的死亡，也未发生可归因于后续淋巴瘤治疗的致死性感染。15年时实体瘤和血液系统恶性肿瘤的累积发病率分别为12.8%和3.7%。中位随访8年后HT的累积发生率有所趋缓但仍持续上升，15年时为14.4%。

在长期随访中，R-CHOP在晚期FL患者中保持了安全性和有效性，使其成为晚期FL患者可行的一线治疗方案。

参考文献

Watanabe T,et al. R-CHOP treatment for patients with advanced follicular lymphoma: Over 15-year follow-up of JCOG0203.Br J Haematol . 2023 Nov 23. doi: 10.1111/bjh.19213.