儿童低级别胶质瘤（pLGGs）是儿童患者中常见的中枢神经系统肿瘤，通常具有超过85%的10年总体生存率。然而对于未完全切除的肿瘤患儿仍然存在进展的风险，因此需要额外的治疗。目前对于进展性/复发性儿童低级别胶质瘤的最佳管理仍缺乏共识，考虑到延长的生存期，在权衡治疗选择时需要考虑生活质量和治疗相关的发病率及其治愈潜力。

PNOC001二期试验是第一个将分子生物标志物纳入评估儿童低级别胶质瘤靶向药物的多机构试验，旨在评估依维莫司对进展性/复发性儿童低级别胶质瘤的疗效并识别疾病进展的生物标志物，重点关注磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）激活。

近日，由多机构联合团队发表于 Journal of Clinical Oncology 题为Everolimus for Children With Recurrent or Progressive Low-Grade Glioma: Results From the Phase II PNOC001 Trial 的文章，通过对PNOC001二期试验结果的研究，揭示了依维莫司在治疗在复发/进展性儿童低级别胶质瘤中有效，具有良好的耐受性，无进展生存期与PI3K/AKT/mTOR通路激活无关，而罕见的/新的KIAA1549::BRAF断点可能定义了进展性疾病（PD）的生物标志物，并应在未来的临床试验中进行评估。

前期临床试验发现mTOR抑制剂依维莫司对复发性成人低级别胶质瘤和儿童低级别胶质瘤是安全有效的。然而，预测儿童低级别胶质瘤对依维莫司的反应的生物标志物仍然不确定，并且一些因素，如年龄、幕上中线肿瘤位置和罕见的KIAA1549::BRAF融合断点与较差的结果有关。一部分病例与遗传性肿瘤综合征相关，但其频率或预后相关性尚不清楚。

本次基于PNOC001二期试验的结果旨在研究依维莫司在儿童和青少年患者中的复发或进展性低级别胶质瘤中的疗效，探寻依维莫司的响应是否取决于PI3K/AKT/mTOR通路激活。并在事后分析调查了基因组生物标志物在临床结果和体积肿瘤评估中的作用。

本试验入组患儿的年龄在3-21岁之间，均患有组织学证实的WHO1级或2级原发性中枢神经系统儿童低级别胶质瘤。在2012年至2019年期间，共有65名患儿（中位年龄为9.6岁；范围为3.0-19.9岁；女性占46%）被纳入研究，中位随访时间为57.5个月。患者自行口服依维莫司，每天一次，剂量为5mg/m^2。

本图概述临床和分子特征。该图总结了(A)带有关于体细胞驱动基因突变和PNOC001患者特征的信息的肿瘤蛋白。(B)PNOC001中常见和罕见/新KIAA1549::BRAF融合断点的结构和频率。

研究结果显示6个月的无进展生存期（PFS）为67.4%（95% CI，60.0至80.0），中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI，7.6至19.8）。高甘油三酯血症是最常见的≥3级不良事件。PI3K/AKT/mTOR通路激活与临床结果无关（6个月PFS，活性68.4% vs非活性63.3%；中位PFS，活性11.2个月vs非活性11.1个月；P 5.80）。罕见的/新的KIAA1549::BRAF融合断点最常见于幕上中线毛细胞星形细胞瘤，并且与患者的疾病进展和不良临床结果相关（中位PFS，罕见的/新的KIAA1549::BRAF融合断点6.1个月vs常见的KIAA1549::BRAF融合断点16.7个月；P < .05）。多变量分析证实了它们在PNOC001和其他独立组群中的疾病进展的独立风险因素状态。此外，在PNOC001患者中还发现了6.8％的同源重组基因中的罕见致病性胚系变异。

本图说明接受依维莫司治疗的患者临床结果。(A)PNOC001组群的无进展生存期PFS，根据病灶点审查。(B)PNOC001组群的无进展生存期PFS，根据中心成像审查。(C)PNOC001组群根据活动和非活动途径状态使用病灶点成像审查的无进展生存期PFS。(D)PNOC001组群的总生存OS(Overall Survival)。

综上所述，本研究在一个以生物学为导向，要求提供肿瘤组织的前瞻性临床试验中测试了依维莫司疗效。探究了p-RPS6，即PI3K/AKT/mTOR激活标记物，是否可以预测儿童低级别胶质瘤对依维莫司的反应。本研究发现依维莫司在治疗在复发/进展性儿童低级别胶质瘤中是有效的，且安全耐受，但其疗效与p-RPS6表达无关。并且确定了罕见/新KIAA1549::BRAF融合断点可作为进展性疾病的生物标志物，在回顾性独立组群中得到了证实。

到目前为止，这是第一个将分子生物标志物纳入评估靶向药物疗效的儿童低级别胶质瘤多机构试验，基于生物学的试验证明了将分子生物标志物纳入评估治疗儿童低级别胶质瘤靶向药物疗效的可行性。这些发现可以为未来的以风险为基础的靶向方法多机构研究提供指导。