维生素C，是一种重要的水溶性维生素，早期研究显示，维生素C对于人体的健康具有多种益处，包括免疫系统、抗氧化作用、心血管健康等。作为抗氧化剂，维生素C常常被添加到膳食补充剂中，可以中和自由基，减少氧化应激对细胞和组织的损伤。

肝癌，是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因，中国是世界第一肝癌大国。

目前，基于免疫检查点阻断的免疫疗法，特别是靶向PD-1/PD-L1途径的抗体，在治疗包括晚期肝癌在内的各种恶性肿瘤方面取得了显着成功。抗PD-1/PD-L1单一疗法仅在一部分癌症患者中诱导持久反应，一些反应者在一段时间后复发。

异常的肿瘤血管以及由此产生的缺氧和免疫抑制肿瘤微环境是阻碍免疫治疗效果的关键因素，尤其是在具有高度血管生成性的癌症中。抗血管生成治疗不仅可以使异常肿瘤血管正常化，改善肿瘤内免疫效应细胞浸润，还可以逆转血管生成诱导物，为抗血管生成疗法与免疫检查点阻断的结合提供了合理的依据。

2024年1月4日，海军军医大学王红阳、杨文等人在" Nature Communications "期刊上发表了一篇题为" TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer "的研究论文。

该研究显示，抑癌基因TET2上调癌细胞内的cGAS表达，激活内皮细胞中的STING，促进肿瘤血管正常化和改善抗肿瘤免疫反应。

此外，对雄性小鼠的体内研究还表明，维生素C的给药可以激活TET2，诱导肿瘤血管正常化，并提高单独、联合抗PD-L1治疗的疗效。

在这项研究中，研究人员分析了TET2基因（Ten-eleven转化酶2）在肝癌中的作用，并探索了其对血管重塑和抗肿瘤免疫的调节机制。

TET2，全称为Ten-eleven转化酶2，是一种重要的基因，TET2基因编码的蛋白质在细胞中起着重要的调控作用。早期研究显示，TET2基因的突变与多种血液系统肿瘤有关。

首先，研究人员在小鼠模型中分析了肝癌细胞内在的cGAS和STING在肿瘤血管正常化和抗肿瘤免疫中的作用，发现肿瘤cGAS以一种内在的不依赖于STING的方式控制血管正常化和抗肿瘤免疫反应。

重要的是，研究人员发现，癌细胞中Cgas表达越高，肿瘤负荷越小，表明肿瘤cGAS以cGAS表达水平依赖性方式介导肿瘤抑制、血管正常化和抗肿瘤免疫反应。

其次，研究人员评估了宿主STING在肿瘤cGAS介导的血管正常化和抗肿瘤免疫反应中的作用，发现肿瘤cGAS介导的肿瘤抑制、血管正常化和抗肿瘤免疫反应依赖于宿主STING，而宿主cGAS并不是肿瘤cGAS介导的血管正常化和抗肿瘤免疫反应所必需的。

以上结果表明，癌细胞cGAS和宿主STING以相互依赖的方式介导血管正常化和抗肿瘤免疫反应。

机制分析发现，TET2上调肿瘤cGAS表达，并产生cGAMP，进一步激活内皮细胞中的STING，增强淋巴细胞的募集和跨内皮迁移。

最后，对雄性小鼠的体内研究还表明，维生素C治疗可以激活TET2，并增强单独或与IL-2联合使用的抗PD-L1疗法的疗效。

VC治疗可诱导血管正常化，并增强免疫疗效

综上，研究结果阐明了肿瘤微环境中肿瘤和血管内皮细胞之间通过cGAS和STING的串扰，这对于肿瘤血管正常化和抗肿瘤免疫至关重要，补充维生素C可以激活TET2，诱导肿瘤血管正常化，从而增强免疫治疗效果，为增强肝癌联合免疫治疗的疗效提供了策略。

这项研究不仅揭示了肿瘤cGAS的表观遗传调控机制，还揭示了维生素C和TET2在肝癌中的免疫调节作用，为诱导肿瘤血管正常化提供了策略，并为维生素C与免疫治疗相结合的进一步临床试验提供了依据。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9