目前，肿瘤疫苗只显示出适度的应答率，这主要是归因于其向树突状细胞（DC）的递送、交叉呈递效率较低，同时DC固有免疫抑制信号和免疫抑制肿瘤微环境（TME）也造成了疫苗的效果较差。

在本研究中，沈阳药科大学Xing Tang、苟靖欣副教授和杨丽教授等人提出了引流淋巴结（DLN）靶向和肿瘤靶向的纳米疫苗策略来解决这些限制，并合成了杂环脂质（lipidoid）（A18）和聚酯（BR647）以实现癌症双重靶向免疫疗法。纳米疫苗旨在靶向DLN和肿瘤，促进货物输送到细胞质中。这些双靶向纳米疫苗可改善抗原呈递和DC成熟，激活了干扰素基因刺激因子（STING）通路，增强了促凋亡作用，并刺激了抗肿瘤免疫反应。此外，这些双靶向纳米疫苗克服了免疫抑制性TME，减少了免疫抑制细胞，并促进了肿瘤相关中性粒细胞从N2向N1的极化。在四种可诱导强大抗肿瘤反应的双靶向纳米疫苗中，杂环lipidoid@polyester杂化纳米疫苗(MALO@HBNS)展现出了最优异的结果。这项工作介绍了一种用于抗肿瘤治疗的双靶向纳米疫苗平台，其与免疫检查点阻断剂的潜在组合有望成为一种全面的抗癌策略。相关工作以“Dual-Targeted Self-Adjuvant Heterocyclic Lipidoid@Polyester Hybrid Nanovaccines for Boosting Cancer Immunotherapy”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

信号转导和转录激活因子3（STAT3）参与各种生物功能，其过度激活与加速肿瘤进展和上调肿瘤免疫抑制细胞[如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞[MDSCs）]有关，可促进肿瘤免疫逃逸。此外，STAT3还可抑制DC的成熟。作者团队之前的研究提供了一种将STAT3 siRNA和卵清蛋白肽257–264（OVA）结合以增强癌症免疫治疗的策略，STAT3 siRNA可与OVA协同作用，促进DC成熟，提高抗原提呈能力，消除免疫抑制（Chemical Engineering Journal 2023, 475, 146474）。因此，在这项工作中，作者引入了一种将STAT3 siRNA与疫苗相结合的策略。在该策略中，作者合成了杂环脂质（A18）和聚酯（BR647），以实现癌症的DLN和肿瘤双重靶向免疫治疗。此外，作者还将寡聚HA和DMG-PEG2000-甘露糖掺入以制备包封OVA和STAT3-siRNA的双靶向纳米疫苗（图1）。

图1 纳米疫苗

根据上述方法，作者制备并研究了四种双靶向纳米疫苗。这些纳米疫苗可靶向DLN和肿瘤，并通过促进内/溶酶体逃逸将货物输送到肿瘤细胞和DC的细胞质中。此外，它们改善了抗原呈递和DC成熟情况，沉默了STAT3基因，激活了STING通路，增强了促凋亡作用，并增加了抗肿瘤免疫反应。因此，纳米疫苗有效减轻了免疫抑制性TME，下调了免疫抑制细胞（如MDSCs和Tregs），靶向中性粒细胞，并促进了肿瘤相关中性粒细胞（TAN）从N2向N1的极化，共同推进癌症免疫治疗（图2）。

图2 抗肿瘤治疗示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00392