肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一大类以肺血管重塑为特征的致死性恶性肺血管疾病。PH重塑肺血管周围浸润大量的固有免疫细胞及适应性免疫细胞，后者以T细胞为主，并存在T细胞向Th17细胞分化的现象，而程序性细胞死亡-1(PD-1)及其配体PD-L1信号通路在维持T细胞稳态及调节T细胞介导的细胞因子分泌中发挥重要作用。近年来已有证据显示PD-1/PD-L1抑制剂可诱导肺动脉高压，且PD-1/PD-L1本身具有治疗自身免疫性疾病的潜在临床价值，但其在PH中的研究鲜有报道。

2024年6月10日，首都医科大学基础医学院孙英教授团队在国际高血压期刊Hypertension上发表了题为“PD-1/PD-L1 Provides Protective Role in Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling”的研究论文，首次阐明了PD-1/PD-L1在低氧性肺动脉高压中的疗效及其作用环节，为采用免疫调节治疗低氧性肺动脉高压奠定了实验基础和理论依据。

首先，研究者发现，PD-1/PD-L1通路在低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)患者及小鼠模型肺组织中均表达下调，尤其是在内皮细胞中，PD-L1的表达显著减少。随后采用WT小鼠和PD-1缺失小鼠制备HPH模型，发现在HPH发病过程中，PD-1耗竭可加重小鼠的肺血管重塑程度，促进HPH的形成。进一步实验显示，外源给予PD-L1重组蛋白和内源特异性肺血管内皮细胞PD-L1的过表达均可改善HPH模型小鼠的肺血管重塑等病理改变。这些结果表明PD-1/PD-L1通路参与了HPH的发生发展，提示PD-L1在缓解HPH方面具有潜在的治疗作用。

为阐明PD-1/PD-L1通路在肺血管内皮细胞中发挥何种作用，研究者采用中和抗体阻断PD-L1后，肺血管内皮细胞的血管形成能力、黏附能力、增殖能力和细胞焦亡均明显增加，这表明PD-L1在维持内皮细胞功能稳态和抑制病理性血管重塑中起到重要作用。

为进一步探索PD-1/PD-L1通路如何调控HPH的发生发展，研究者提取小鼠脾脏T细胞，给予PD-L1处理后，IL-17和RORγt表达被抑制，同时PI3K/AKT/mTOR通路也被抑制，而激活PI3K/AKT/mTOR通路可逆转PD-L1对IL-17和RORγt的下调作用。以上结果提示，上调PD-1/PD-L1表达不仅可改善内皮细胞功能，并可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路负向调节Th17免疫细胞反应从而阻止HPH肺血管重塑的发展。

综上所述，该工作揭示了PD-1/PD-L1信号通路通过改善血管内皮细胞功能、抑制Th17免疫细胞反应减轻HPH的机制，阐明了PD-1/PD-L1在HPH发病过程中的免疫调节作用，为HPH的免疫调节治疗奠定了基础，亦为制定肺动脉高压的干预治疗策略提供了重要的理论依据和实验基础。

该研究由首都医科大学、西安交通大学第二附属医院和解放军总医院第八医学中心合作完成。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副研究员王蕾、解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症学部主治医师牟密为文章的共同第一作者，首都医科大学基础医学院免疫学系刘杰老师和王炜教授为共同通讯作者。

此工作得到了国家自然科学基金(82270055, 82090013, 82241011)、北京市自然科学基金(7242010)、陕西省自然科学基金(2022JQ-761, 2022JQ-940)和中国博士后科学基金(2021M702610)的支持。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.22393