脑缺血的典型表现包括短暂的或持续性的脑血流受阻，这一病理过程可能引发永久性的神经功能损害、痴呆乃至生命终结。近年来，肠道微生物群，尤其是肠脑轴（GBA）的作用，受到了学术界的广泛关注。研究揭示，肠道微生物群在脑损伤所引发的神经炎症反应中，扮演着至关重要的调节角色，其可能加剧中风病情，亦可能提供保护效应。研究指出，脑缺血-再灌注损伤（CIRI）可能破坏肠道微生物的平衡状态，导致肠道功能异常，并加剧炎症反应。因此，GBA在CIRI中占据着核心地位。

大黄因其显著的通痰特性而广为人知，并被证实对CIRI具有明确的保护作用。然而，关于这种保护作用是否通过调节GBA来实现，目前尚缺乏确切的科学依据。

近日，一篇名为“Neuroprotection of rhubarb extract against cerebral ischaemia-reperfusion injury via the gut-brain axis pathway”的文章探究了大黄提取物对CIRI的神经保护作用。

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大黄提取物可修复CIRI大鼠的肠道屏障损伤

HE染色结果显示（图2A），假手术（Sham）组的肠绒毛上皮细胞结构完整，未见受损迹象，无细胞间隙，仅见轻度淋巴细胞浸润。相较之下，CIRI组的肠绒毛上皮细胞则表现出脱落现象，细胞间隙明显增宽，并伴有毛细血管充血，同时观察到中性粒细胞和淋巴细胞数量增多。而大黄组，肠绒毛上皮细胞的坏死、毛细血管充血和淋巴管扩张情况有所减轻，仅见少量淋巴细胞浸润。

TUNEL染色结果进一步揭示（图2B），与Sham组相比，CIRI组的肠上皮细胞中凋亡小体数量显著增多，主要集中在绒毛的顶部，而大黄组的凋亡小体数量则较CIRI组有所减少。这表明大黄提取物能有效纠正CIRI大鼠肠道屏障功能障碍。 

图2 大黄提取物对CIRI术后肠道屏障损伤的修复作用

大黄提取物对降低血清中的炎性细胞因子有抗炎作用

研究还针对血清中的炎性细胞因子进行了精确的测量。结果显示，CIRI组的IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17以及TNF-α的水平相较于Sham组呈现出显著增高的趋势。而在与CIRI组进行比较时，大黄组中的IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17以及TNF-α水平均出现了明显的降低（P<0.01或P<0.05）（图3A-E）。因此，研究初步认为大黄提取物对于CIRI后的炎症反应具有显著的正面调节作用。

图3 大黄提取物对CIRI后血清炎性炎症因子的降低作用

大黄提取物可修复大鼠血脑屏障功能障碍

血脑屏障作为一道天然防线，能有效阻止炎症诱导因子等有害物质侵入大脑。然而，在CIRI发作后，远离缺血性病变的脑区周围血脑屏障的完整性出现显著下降。EB染色结果显示（图4A-B）。与Sham组相比，CIRI组表现出EB穿透率的显著增加。然而，大黄提取物组的EB渗透相较于CIRI组显著降低（P<0.001或P<0.05），表明大黄提取物对血脑屏障的保护作用显著。

为进一步验证血脑屏障的结构变化，研究采用透射电镜对血脑屏障的超微结构进行了观察。结果显示，Sham组血脑屏障结构完整，血管结构正常，无肿胀或变形。CIRI组则出现锥体细胞受损，细胞质内出现小液泡，部分细胞空泡肿胀，神经纤维呈海绵状。然而，经过大黄提取物连续干预7天后，这些病理变化得到了显著改善（图4C）。

此外，海马组织中TJPs（紧密连接蛋白）的表达结果显示，与Sham组相比，CIRI组中ZO-1、Occludin和Claudin-1的表达显著降低。然而，在大黄提取物干预后，这些指标均显著上调（P<0.001、P<0.01或P<0.05）（图4D-4F）。这进一步表明了大黄提取物对脑卒中后血脑屏障受损具有显著的修复能力。

图4 大黄提取物对CIRI术后血脑屏障功能障碍的修复作用

大黄提取物可通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路改善CIRI

细菌代谢产生的LPS，通过肠道屏障和血脑屏障的受损部位进入大脑，进而刺激TLR4并形成活性TLR4/MyD88复合物。此复合物促进了NF-κB的解聚过程，进而释放了多种炎症细胞因子（包括IL-1β、IL-6、TNF-α），从而加剧了CIRI的病理过程。鉴于此，研究针对大黄提取物是否通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对CIRI具有潜在的治疗作用进行了深入研究。结果显示，CIRI组中的TLR4、MyD88和NF-κB表达水平均显著高于Sham组，并且这些表达水平在大黄组中显著降低（P<0.05）（图5A-5C）。由此可见，大黄提取物所展现的保护作用与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的调控密切相关。

图5 大黄提取物通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路改善CIRI的作用

大黄提取物对降低海马炎性细胞因子具有抗炎作用

海马炎性细胞因子实验结果显示，相较于Sham组，CIRI组的IL-1β、IL-6和TNF-α水平均呈现出显著的升高趋势。同时，与CIRI组相比，大黄组的IL-1β、IL-6和TNF-α水平均有了明显的下降（P<0.01或P<0.05）（图6A-C）。基于此，初步得出结论，大黄提取物对于CIRI后的炎症反应具备积极的调节作用。

图6 大黄提取物对CIRI术后海马炎症细胞因子的降低作用

大黄提取物可改善神经功能

最后，研究采用了神经功能评分及TTC染色技术评估了神经系统的状态。与Sham组相比，CIRI组的神经功能评分与脑梗死体积均呈现出显著的上升态势。然而，当与CIRI组相比较时，大黄提取物的应用显著降低了评分与梗死体积（P＜0.0001、P＜0.001、P＜0.01或P＜0.05）（图7A-C）。

图7 大黄提取物对CIRI术后神经系统预后的影响

结论

总之，大黄提取物能够发挥多重作用以改善神经系统的预后。具体而言，它能够有效抑制有害细菌的生长，纠正代谢障碍，修复肠道屏障的损伤，并显著减轻血脑屏障的功能障碍。这些综合作用最终促进了神经系统的恢复和预后改善。

参考文献：

Mao M, Cao X, Liang Y, Li Q, Chen S, Zhou L, Zhang Y, Guo Y. Neuroprotection of rhubarb extract against cerebral ischaemia-reperfusion injury via the gut-brain axis pathway. Phytomedicine. 2024 Apr;126:155254. doi: 10.1016/j.phymed.2023.155254