深静脉血栓形成与抗凝治疗

深静脉血栓形成（DVT）是一种血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍的临床疾病。发病率约为千分之一，尤其发生在髋关节置换手术等外科手术后。DVT形成与血管淤滞、静脉壁异常和高凝状态密切相关，严重时可导致致命的肺栓塞或大出血。

   抗凝疗法是深静脉血栓的首选治疗方案。而使用抗凝药物时带来的出血风险是不可避免的。因此，确定抗凝药物的临床效果与相关治疗风险之间的关系至关重要。所以，开发一种能靶向调节局部深静脉血栓病变并有可能减少药物剂量和毒副作用的给药系统意义重大。

血小板仿生靶向技术与给药系统构建

仿生靶向给药技术是一种利用内源性载体和纳米药物提高生物相容性和靶向性的新方法，为给药提供了新途径。鉴于深静脉血栓/炎症与血小板/血栓之间已建立的生物学联系，血小板膜（PM）已成为一种极具前景的靶向血栓形成内源性载体。血小板表面存在膜蛋白结构域（CD62p和CD41），这为封装纳米粒子提供了宝贵的生物特性，包括有助于躲避免疫系统的清除和实现血凝块的特异性靶向。血小板仿生给药系统多用于肿瘤、创伤、局部炎症靶向治疗。血小板作为血栓形成的关键组分，将其应用于血栓治疗，是机遇，还是陷阱？

方案1 纳米粒组装与靶向DVT药物释放

近期，首都医科大学与成都中医药大学共同设计了一种载药血小板仿生二氧化硅靶向递送系统。该系统能够同时给药 DTI 药物重组水蛭素（rH）和因子 Xa 抑制剂阿哌沙班（A），并在深静脉血栓中成功实现了靶向累积释放（方案1）。第一作者是首都医科大学肖航博士和成都中医药大学李松桃博士，通讯作者是首都医科大学马莉教授、成都中医药大学唐健元教授和孟祥瑞博士。另外，该研究验证了仿生纳米平台的靶向性能并首次发现了“P选择素-中性粒细胞”靶向机制，采用了多种成像方式来监测仿生纳米平台在深静脉血栓形成部位的分布和聚集情况，为临床深静脉血栓的精准治疗提供了实验研究基础。相关工作以“Combined Drug Anti-Deep Vein Thrombosis Therapy Based on Platelet Membrane Biomimetic Targeting Nanotechnology”为题发表在《Biomaterials》。

【文章要点】

在这项研究中，该团队采用了 ICP-MS、FI 和 MALDI-MSI 多模态成像技术实现了对纳米平台的数据化、可视化追踪。结果显示仿生纳米粒具有良好的靶向血栓性能，且仿生纳米粒主要定位于内皮受损更严重的血栓的头部。另外，该团队对血栓部位进行PCR后发现了仿生纳米粒组髓过氧化物酶（MPO）基因的异常表达增加，经蛋白水平验证后推测血小板膜可能与髓系细胞的相互作用（图1）。

图1 仿生纳米粒的血栓靶向性能

有多数研究表明，活化血小板可以激活中性粒细胞产生以MPO为核心蛋白的中性粒细胞胞外捕获网（NETs），而NETs具有捕获不可降解微粒的作用。因此，该团队“大胆”推测血小板膜表面糖蛋白对中性粒细胞的激活作用。将大鼠外周血分离得到的中性粒细胞后，逐一与可能的糖蛋白单抗阻断的荧光化仿生纳米粒共孵育。最终得出P选择素对中性粒细胞的激活作用促进了NETs的产生。幸运的是，团队还发现经激活的中性粒细胞增强了对仿生纳米粒的捕获。接着在动物水平也证实了“P选择素-中性粒细胞”互作是仿生纳米粒的血栓靶向机制之一（图2）。

图2 仿生纳米粒的血栓靶向机制

药效学方面，团队采用最接近DVT临床发病的下腔静脉狭窄大鼠模型进行了动物实验。多种药效学指标结果表明，仿生载药纳米粒只需一半的剂量就能达到与非仿生组相同治疗效果，且消除半衰期明显更长。APTT、PT指标则显示了仿生纳米粒恢复了凝血功能异常，且减少了药物带来的出血风险（图3）。另外，安全性相关研究证实了仿生载药纳米粒具有更强的生物安全性并降低了出血风险，相比于非仿生组（详见OA全文）。

图3 仿生纳米粒药效学研究

【结论与展望】

在本研究中，采用多模态成像技术对仿生纳米粒进行示踪并探索了其潜在的血栓靶向机制。值得注意的是，利用血小板仿生技术治疗深静脉血栓是一把双刃剑，它有利于纳米药物在血栓内的局部释放和积聚，但也可能带来血小板聚集增加的风险。根据实验结果，验证了血小板仿生纳米粒治疗DVT的可行性、有效性和安全性。除了增强药物的靶区累积与物理缓释降低了出血风险，团队更是证实了结合血小板仿生技术可以从源头上（即减少给药剂量）降低抗凝治疗的副作用，对于血小板仿生技术应用于未来临床DVT抗凝治疗奠定了良好研究基础。

原文链接：

https://www.semanticscholar.org/paper/Combined-Drug-Anti-Deep-Vein-Thrombosis-Therapy-on-Xiao-Meng/10015f563b92c7e874103b8d60e841ca0837b3ac