论坛导读：Joubert综合征（Joubert syndrome，JS，MIM PS213300）是一种罕见的神经系统疾病，与小脑蚓部发育不良有关。不同的致病基因会导致不同的临床症状。JS是经典的单基因遗传病，目前已经发现34个致病基因，其中33个为常染色体隐性遗传，1个为X连锁遗传。JS是一种具有常染色体隐性或X连锁遗传的先天性小脑共济失调，其诊断标志是在脑成像上可识别的独特的小脑和脑干畸形，即“臼齿征”。神经病学体征从新生儿开始出现，包括张力减退发展为共济失调、全面发育迟缓、眼球运动失用症和呼吸调节障碍。这些与多器官受累相关，主要是视网膜、肾脏、骨骼和肝脏。

一名患有JS的男性患者，其表现为左旋多巴反应性帕金森综合征。47岁，男性进行性步态障碍2年。从幼年开始，他就表现出言语发育迟缓，并伴有智力残疾。他出生时是双胞胎，他的哥哥出生后不久就去世了，没有其他重要的家族史。（J Mov Disord. 2024 Mar 27. ）

JS是一种非常罕见的遗传病，患病率为1:55.000-1:200.000。这种疾病主要以常染色体隐性方式遗传，最初在血缘关系增强的小型孤立人群中被描述，如法裔加拿大人、德系犹太人和阿拉伯人。Joubert 等人于1969年首次描述了JS，他在一个法裔加拿大家庭中观察到该病，该家庭与10代前的共同创始人有远亲关系，起源于法国。基于遗传特征和与初级纤毛功能障碍相关的重叠表型，JS是称为纤毛病的大组疾病的一部分。

JS是一种以小脑和脑干畸形为特征的神经发育疾病，在轴位脑磁共振成像(MRI)上可识别为“臼齿征”。这种表现是小脑蚓部发育不全/发育不全、厚且水平的小脑上脚和有时深的脚间窝异常结合的结果。JS患者通常表现为婴儿张力减退、眼球运动异常、呼吸问题和共济失调。JS是一种多系统疾病，表现在其他身体系统，如眼、肾、肝和骨骼。JS通常在神经病学、遗传学或儿科诊所中被初步诊断。

临床亚型

主要临床表现

纯神经型

动眼神经失用、呼吸异常和多指

视网膜病变型

与视网膜病有关，导致失明和/或伴有视网膜变性的色素性视网膜炎。在24-32%的JS患者中发现了这种现象。视网膜营养不良与基因AHI1、ARL3和CEP290相关。

肾病型

可表现为两种形式：NPHP(肾单位肥大)和囊性肾，以皮质髓质囊肿、肾脏萎缩和间质性小疤痕肾为病理特征。NPHP是一种慢性肾小管间质性肾病。

老年Loken综合征

前两种亚型的组合与JS中同时涉及的几个基因突变有关。

肝病型

先天性肝纤维化伴导管畸形和纤毛功能障碍的JS有多种名称(JS 7/梅克尔综合征5/蔻驰综合征)，由RPGRIP1L基因突变引起。这种亚型与门静脉高压、肝酶升高、复发性胆管炎和伴有血小板减少的胃食管静脉曲张出血有关。

口腔-面部-数字特征型

与唇腭裂、舌中线沟、牙龈(舌)错构瘤、距离过远和小颌畸形有关。多趾畸形通常发生在轴后，尽管轴前多趾畸形并不少见，并且在手和脚上与多趾畸形合并出现。

胼胝体特征型

这种亚型与连接两个大脑半球的异常胼胝体有关。在核磁共振扫描中，高达80%的JS患者有某种胼胝体发育不全

Juene窒息性营养不良型

这种亚型的特征是多指畸形、胸廓狭窄、肋骨短、管状骨变短、髋臼顶“三叉戟”样外观，伴或不伴多指畸形。其他特征包括身材矮小、根茎状肢体缩短、圆锥形指骨骨骺和分支。

诊断JS有三联征：

1)“臼齿征”(MTS)；

2)婴儿期张力减退伴晚期共济失调；

3)发育迟缓/智力残疾。 

MTS是通过中脑、脑桥和中脑的MRI在轴位视图上显示的。MTS与小脑蚓部发育不全有关，小脑蚓部发育不全是JS的一个特征，主要在出生前就存在。JS患者婴儿期的张力减退会导致后来的共济失调。已经表明，在JS患者中典型地观察到运动系统的发育延迟和具有情绪和行为问题的认知发展。与张力减退相关，婴儿期的异常呼吸行为，例如呼吸急促/呼吸暂停，通常是可观察到的，甚至可能是威胁生命的，通常在5岁以下。JS患者的典型症状还有动眼神经失用、眼球震颤、斜视和眼睑下垂。JS还表现为视觉发育延迟和视敏度可变。肾脏疾病和肝纤维化也与JS相关；肾功能衰竭在五岁以上通常是致命的。其他损伤包括口腔或舌错构瘤、骨骼畸形和枕叶脑膨出。

迄今为止，超过40种致病基因已被确认，解释了高达94%的病例。到目前为止，基因-表现型的相关性仅在少数基因中被描述，直接转化为咨询和临床护理的改善。例如，携带TMEM67致病变异体的JS个体具有显著较高的肝纤维化风险，而NPHP1、RPGRIP1L和TMEM237致病变异体经常与JS肾受累相关，需要更密切地监测肝脏参数或肾功能。另一方面，在CEP290或AHI1中具有因果变异的个体需要对视网膜营养不良进行更密切的监测，并且在CEP290的情况下，还需要对慢性肾病进行监测。这些例子强调了与每个致病基因缺陷相关的临床症状范围的准确描述，包括罕见基因，将如何更好地解决预后问题，并有助于指导个性化治疗。

长期以来人们普遍认为，后脑的畸形引起了与JS相关的许多身体症状。最近的一项研究发现，海马体缺陷与JS患者的学习和记忆缺陷之间存在联系，JS患者的智力障碍与海马体缺陷之间存在重要的关联。海马体是大脑中与学习和记忆有关的部分，在各种神经和精神疾病中发挥作用。

参考文献

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