很多青少年在生长发育期会出现骨关节疼痛，不少家长认为是生长痛，殊不知，在骨关节疼痛背后也有可能是罕见肿瘤。

4个月前，13岁男孩小韩（化名）无缘无故出现左侧膝盖上方持续性疼痛，疼痛会在活动后加重，休息后有一定缓解。一次体育课，他单脚跳了几次，脚落地以后，突然感觉左腿传来剧烈疼痛，疼得他直冒冷汗，立刻被老师送到医院。当地医院的医生看完小韩的X线检查报告后，建议尽快到市级医院做进一步检查。转院后，医生安排做了CT下行细针穿刺，取了一条长1厘米、宽0.2厘米的小标本组织送病理检查。结果提示，细胞异型性明显，细胞核明显变大，核浆比例增高，核分裂像易见，并可见肿瘤性软骨组织及不同形态的骨样基质......经过医生层层抽丝剥茧，小韩不幸被诊断为骨肉瘤，目前正接受化疗中。

医生介绍，骨肉瘤是骨内、肿瘤细胞成骨的恶性肿瘤，绝大多数为高度恶性，该病进展迅速，致死率、致残率极高。

青少年杀手

骨肉瘤有两个发病年龄高峰，一个高峰是10-30岁人群，另一个高峰是65岁以上人群。在我国，最多见的骨肉瘤发病人群是青少年。骨肉瘤被称为“青少年杀手”，主要因其易发生在青少年和儿童时期，尤其是5~20岁的年龄段，多表现为膝关节、肩关节疼痛，很容易被家长当成生长痛而忽视，从而耽误治疗。

如何区分生长痛与骨肉瘤？

四肢骨骼是骨肉瘤主要的发病部位，可以累及股骨、胫骨、肱骨、骨盆、脊柱等各个部位，其中以股骨远端、胫骨近端及肱骨近端，膝关节周围最为常见。骨肉瘤患者的早期症状一般表现为肿瘤累及部位的疼痛，而疼痛通常会与青少年的“生长痛”、外伤后的疼痛相混淆，导致病情被延误。

生长痛的痛感时轻时重，而骨肉瘤的痛感则是逐步加剧；生长痛可能两条腿都有，疼痛部位大多是肌肉组织，但骨肉瘤很少会两条腿同时痛；生长痛疼痛的位置不固定，而骨肉瘤疼痛的位置固定，多在腿部关节处，且是持续性疼痛，尤其是夜间更明显；生长痛在身体过度疲劳、骨骼和关节受到过度刺激之后，比较容易发作，其痛感会随着身体受到的刺激发生变化，而骨肉瘤疼痛持续不能缓解。因此，当孩子膝关节疼痛，晚上疼得特别厉害，超过两周都不缓解，就很有可能是骨肉瘤在作怪。

何为骨肉瘤

根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。根据组织来源不同，恶性肿瘤分为癌和肉瘤，其中来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤称为肉瘤，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。2020WHO软组织与肉瘤分类，将肉瘤分为三大类：软组织肉瘤、骨肉瘤、骨和软组织未分化小圆细胞肉瘤。通常所说骨肉瘤是一种原发于骨组织的恶性肿瘤，因为来源于骨细胞，因此也被称为“骨肉瘤”。

骨肉瘤( osteosarcoma，OS) 是较常见的骨恶性肿瘤，其恶性程度较高，较易发生肺部转移，预后较差。好发于20岁以下青少年和儿童的长骨干骺端，股骨下端及胫骨上端是其最好发部位，其它诸如股骨上端、腓骨、肱骨、髂骨等亦可发生。

发生率

骨肉瘤的病因目前尚不完全清楚，其发病可能与基因突变、其他疾病继发、辐射、慢性感染、遗传等因素有关。骨肉瘤在儿童和青少年中的年发病率约为3-4.5例/百万人。大约80%的骨肉瘤患者表现为局限性疾病，非转移性骨肉瘤患者的5年无事件生存率约为60%。在原发性病变和孤立性肺结节的患者中，5年无事件生存率通常<40%。对于其他部位转移性疾病的患者，5年无事件生存率<20%。

临床表现

骨肉瘤的主要症状是不同程度的患处疼痛，是因肿瘤侵蚀和溶解骨皮质，刺激骨膜神经末梢所致。

1.疼痛

最初期的疼痛多为间断性，且为局部疼痛，骨肉瘤最早期的症状是局部疼痛，多为隐痛，活动后加重，由开始的间歇性和不规则性隐痛，逐渐转为持续性剧痛，疼痛往往难以忍受，尤以夜间和休息时为甚。随着病情进展，疼痛程度逐渐加剧，多发展为持续性疼痛，夜间尤重，休息、制动、一般的止痛药无法缓解。

2.肿块

疼痛部位可触及肿物，可伴有周围关节活动受限。体格检查是可见局限性肿块伴压痛。在病情进展期，常见到局部红肿和静脉曲张。随着病情发展，局部可出现肿胀，在肢体疼痛部位触及肿块，伴明显的压痛。

3.跛行

由肢体疼痛而引发的避痛性跛行，随着病情的进展而加重，患病时间长者可以出现关节活动受限和肌肉萎缩。

4.全身状况

诊断明确时，全身状况一般较差，表现为发热、不适、体重下降、贫血、衰竭，甚至远处转移。个别病例肿瘤增长很快，早期就发生肺部转移，致全身状况恶化。瘤体部位的病理骨折使症状更加明显。

诊断

临床表现、影像学

包括四肢疼痛，肿胀。肿瘤相关性骨溶解导致的结构损伤使患者面临病理性骨折的风险(约10%)。平片、MRI和骨扫描均可用于骨肉瘤的影像学分析，对治疗和预后具有指导意义。X线摄片是最常用也是最简单便捷的排除骨肿瘤的手段。X线下典型的骨肉瘤表现为病变骨组织同时具有新骨生成和骨破坏的特点。Codman三角是该病特征性的X线征象。晚期可在周围软组织中看到肿瘤浸润的阴影，部分病例可见到病理性骨折。当X线怀疑骨肿瘤时，往往需要进一步判断骨肿瘤性质、范围有无周围软组织浸润以及排除肺部和其他脏器的转移病灶，这时需要借助CT扫描和MRI检查进一步明确。另外核素骨扫描是早期发现和晚期鉴别有无转移病灶的常用方法。

活检和病理

病理是骨肉瘤的诊断的金标准，当影像检查怀疑是骨肿瘤时应行穿刺活检病理学确认，这对明确诊断和治疗有重要的意义。骨肉瘤的骨组织活检可以通过微创核心针活检方法或开放式活检进行。肿瘤细胞通常表现出明显的异型性，具有高度的多向性，并且在同一肿瘤内可能存在多种形态(梭形、上皮样、小圆形和巨细胞)。SATB2和骨钙素免疫染色和阴性免疫染色可用于鉴别诊断。

治疗

OS治疗由术前新辅助化疗、保肢或截肢手术、术后化疗三部分组成，还包括靶向治疗和免疫治疗等辅助治疗手段。由于OS的高度侵袭和快速转移性（肺为最常见的转移部位），OS患者5年生存率为65%左右，复发率高达35%。研究表明，肿瘤发生远处转移是导致骨肉瘤患者死亡的重要原因，而骨肉瘤细胞侵袭、转移至新部位是OS难以根治的关键原因。

目前的治疗难题正是化疗耐药和肿瘤免疫逃逸方面。免疫疗法，包括肿瘤疫苗、免疫调节剂、转基因T细胞、细胞因子、免疫检查点抑制剂或联合疗法的应用，可以在很大程度上避免这些缺点，减少治疗副反应，提高治疗效果，并改善癌症患者的生活质量。预测生物标志物探索也很重要，因为这可能会为OS提供更个性化的免疫治疗。利用免疫治疗、手术和靶向药物的组合策略可能会在OS患者的治疗上取得突破。

参考资料：

1.Gill, J., & Gorlick, R. Advancing therapy for osteosarcoma. Nature reviews. Clinical oncology, 2021.18(10), 609-624.

2.姚孟宇. 基于原位骨肿瘤模型的微波消融后骨修复影响因素及负载SDF-1α/CGRP骨再生材料的研究.华南理工大学,2021.8.

3.Bernthal, N. M., Federman, N., Eilber, F. R.,et al. Long-term results (>25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma. Cancer, 2012.118(23), 5888-5893.

4.Meazza C, Scanagatta P. Metastatic osteosarcoma: a challenging multidisciplinary treatment. Expert Rev Anticanc. 2016;16:543-556.

5.Chenglong Chena,b, Lu Xiea,Tingting Rena,b, Yi Huanga,b, Jie Xua, Wei Guoa,b, Immunotherapy forosteosarcoma: Fundamental mechanism, rationale,and rencent breakthroughs.doi: 10.1016/j.canlet.2020.12.024.