自身免疫性甲状腺炎(AIT)，又称桥本甲状腺炎(HT)或慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种常见的自身免疫性疾病，年患病率为每1000人0.3 ~ 1.5例。虽然HT和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床表现不同，但这两种疾病具有共同的免疫介导的发病机制，并且在某些情况下它们可以从一种转变为另一种。一般来说，AIT的发病是由对甲状腺特异性自身抗原免疫耐受的破坏引起的，受遗传易感性、环境因素、肠道微生物组组成和免疫反应的影响。尽管如此，AIT的具体危险因素和潜在发病机制仍不清楚。

越来越多的令人信服的证据表明，肠道菌群组成的改变在个体AIT的发生和发展中起着关键作用。肠道微生物群组成的改变，也被称为生态失调，在肠道自身免疫性疾病患者以及1型糖尿病、系统性硬化症和系统性红斑狼疮患者中也有记载。一项荟萃分析显示，HT患者的多样性指数值明显更高。其背后的机制可能与肠道微生物代谢物有关。肠道微生物群产生的代谢物，特别是短链脂肪酸(SCFAs)，可以作为肠细胞的能量底物。它们与甲状腺激素一起促进肠上皮细胞分化，加强细胞间紧密连接，因此可能影响甲状腺功能。

研究肠道微生物群与AIT之间潜在因果关系的一种有希望的方法是孟德尔随机化(MR)。事实上，MR已被用于研究肠道微生物群与许多疾病的关系，如七种胃肠道疾病、牙周炎、胰腺癌。MR是一种强大的方法，利用遗传变异作为工具变量来评估因果关系。通过利用与特定暴露密切相关的遗传变异作为代理，与传统的观察性研究相比，MR可以为因果推理提供更有力的证据。MR减轻了混杂和反向因果关系的影响，为系统地检查因果关系提供了独特的机会。在AIT的背景下，我们的目标是利用MR来探索肠道微生物群与AIT之间的因果关系，并确定特定的有害或保护性的AIT细菌分类群。

方法:通过MiBioGen综合研究，获得了211个分类群(35科，20目，16纲，9门，131属)的汇总水平肠道菌群数据。从英国生物银行、FinnGen研究和各种广泛的GWAS研究中提取了22种胃肠道疾病的遗传关联。进行了细致的MR分析，以评估遗传预测的肠道微生物群与这些胃肠道疾病之间的因果关系。系统地进行敏感性分析和异质性检验，以验证我们研究结果的可靠性。

孟德尔随机研究流程图揭示了肠道微生物群与自身免疫性甲状腺炎之间的因果关系

肠道菌群与自身免疫性甲状腺炎相关性的显著孟德尔随机化估计

基于逆方差加权MR方法的肠道微生物群与自身免疫性甲状腺炎风险因果关系的Forrest图

肠道微生物群与自身免疫性甲状腺炎风险之间潜在关联的散点图总结(A)藻藻科SNP效应;(A)藻藻科SNP效应;(B) SNP对巴氏杆菌科的影响;(C) SNP对胃球菌科的影响;(D)毛螺旋体属的SNP效应;(E)刺柳属的SNP效应;(F) SNP对巴氏杆菌的影响

自身免疫性甲状腺炎患者肠道菌群的遗漏分析(A)藻藻科;(B)巴氏杆菌科;(C)胃球菌科;(D)毛螺旋体属;(E)刺柳属;(F)巴氏杆菌目。