Evans综合征1949年由Evans及Duans首先报道，为一种自身免疫性疾病，系血细胞特异性自身抗体引起红细胞和血小板破坏增加，而导致相继或同时发生自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)。

Evans综合征较为罕见，其特点包括临床病程严重、复发率高、感染和血栓形成并发症，有时甚至致命。Evans综合征多为病例报告，很少有大型回顾性研究（最大样本量242例），也没有前瞻性或随机试验。

在缺乏前瞻性证据、随机临床试验和相关指南的情况下，13位欧美专家制订了成人Evans综合征诊断和治疗的首个专家共识，发表于《柳叶刀血液学》。相关建议总结如下。

Evans综合征诊断检查的建议

 

建议状态

Evans综合征发病时，以下检查为强制性:全血细胞计数、网织红细胞计数、直接抗人球蛋白试验、结合珠蛋白、未结合胆红素、乳酸脱氢酶、外周血涂片

强制（强烈建议）

为了完成Evans综合征的鉴别诊断，还建议进行以下检查：钴胺素和叶酸水平、铁蛋白、运铁蛋白和铁、肾功能和肝功能检查、血清蛋白电泳、抗核抗体、肝炎病毒和艾滋病毒血清学检查、免疫球蛋白、胸部和腹部CT扫描

推荐

在特定情况下，Evans综合征发病时建议的其他检查：凝血试验、抗磷脂抗体、骨髓检查(形态学、细胞计数、细胞遗传学和组织学)、巨细胞病毒感染状态(血清学阳性时提示进行DNA检测)。

建议

抗血小板、抗中性粒细胞和抗DNA自身抗体检测的敏感性和特异性较低，对诊断没有必要

不鼓励

除非有明确的临床怀疑，否则不建议进行分子学检查(即对髓系肿瘤突变基因或先天性免疫错误进行二代测序)

不鼓励

Evans综合征复发时，强烈建议进行以下检查：全血细胞计数、网织红细胞计数、结合珠蛋白、未结合胆红素和乳酸脱氢酶

强制（强烈建议）

Evans综合征复发时，还建议进行肝肾功能和直接抗人球蛋白试验

推荐

Evans综合征复发时，建议诊断时或过去12个月内未接受相关检查的患者进行胸部和腹部CT扫描和骨髓检查

建议

建议强度：强制（强烈建议）>推荐（recommended）>建议（suggested）；下同

Evans综合征血小板减少症的治疗建议

 

建议状态

建议的基础*

对于血小板计数<20-30×10⁹/L且并发≥2级出血的Evans综合征患者，应强制性治疗免疫性血小板减少症

强制（强烈建议）

I、II、III

对于血小板计数<20-30×10⁹/L且无临床显著出血的患者，以及血小板减少程度较轻但出血症状≥2级的患者，也建议治疗免疫性血小板减少症

建议

I、II、III

泼尼松(每天1mg/kg)强烈推荐作为Evans综合征患者免疫性血小板减少症的一线治疗

强制（强烈建议）

I、II、III

建议使用全剂量类固醇(即，每天1mg/kg的泼尼松或泼尼松龙)持续3-4周，并在至少8周内逐渐减少；整个类固醇疗程不超过6个月

推荐

I、II、III

对于需要更快缓解（例如由于重度出血）或在治疗的前几天未显示改善趋势的患者，建议静脉注射免疫球蛋白添加地塞米松（40mg/天，持续4天）

推荐

I、III

血小板输注对于危及生命的出血患者是强制性的

强制（强烈建议）

I、III

建议在手术干预前进行血小板输注，并根据干预的紧急程度和类型、患者合并症和整体出血风险进行权衡

建议

I、III

首次复发或无反应时，强烈建议在以下情况下使用利妥昔单抗：首次发作后12个月内复发(即持续性血小板减少)；存在抗磷脂抗体；既往血栓事件；相关淋巴细胞增生性疾病

强制（强烈建议）

I、II、III

利妥昔单抗不适用于免疫缺陷或有4级感染史的患者

不鼓励

I、II、III

血小板减少史>12个月(慢性)或4级感染史的患者首次复发时推荐使用促血小板生成素

推荐

I、II、III

对于两次或两次以上复发的患者，建议使用促血小板生成素或免疫抑制剂(如环孢素A和霉酚酸酯)

建议

I、II、III

在下列情况下，Evans综合征患者不建议行脾切除术：首次血小板减少症复发；免疫缺陷；淋巴增殖性疾病;结缔组织疾病；抗抗磷脂抗体

不鼓励

I、II、III

霉酚酸酯和其他免疫抑制剂在以下情况下首次复发时不建议使用：免疫缺陷；相关淋巴细胞增生性疾病;年龄<40岁；有生育潜力的女性

不鼓励

I、II、III

Fostamatinib是两次或两次以上复发的患者的选择

强制（强烈建议）

I、III

对于有血小板减少史>12个月(慢性期)和既往血栓形成事件的Evans综合征患者复发时，建议使用Fostamatinib

建议

I、III

根据不良事件通用术语标准5.0版对出血和感染并发症进行分级。对于皮肤粘膜出血，2级包括覆盖体表面积10-30%的出血性病变或外伤性出血；≥3级：体表面积大于30%，伴有或不伴有自发性出血；3-4级感染包括可能危及生命的感染，需要全身治疗和住院治疗。

*建议基于血细胞减少症的孤立文献(I)、Evans综合征的三个大型回顾性研究(II)或专家组的个人经验(III)。

Evans综合征溶血性贫血的治疗建议

 

建议状态

建议的基础*

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）(所有类型)

   

对于报告AIHA相关症状的Evans综合征患者，特别是出现中重度贫血(血红蛋白<10g/dL)的患者，建议治疗溶血性贫血

推荐

I、II、III

对于报告AIHA相关症状和任何级别贫血的患者，特别是重度贫血(血红蛋白<8g/dL)患者，建议输红细胞

推荐

I、II、III

对于血红蛋白极低(<6g/dL)且对类固醇无反应的患者，特别是输血难治性患者，应考虑血浆置换†

推荐

I、III

如果网织红细胞缺乏，即网织红细胞计数<150×10⁹ /升，或血红蛋白<8g/dL的情况下网织红细胞计数<250×10⁹/升，强烈建议使用红细胞生成刺激剂

强制（强烈建议）

I、III

Evans综合征患者如有血栓史或其他血栓危险因素(如年龄较大或住院)，应在AIHA发作期间接受血栓预防治疗

强制（强烈建议）

I、II、III

对于活动性溶血(如乳酸脱氢酶>正常上限1.5倍)、存在抗磷脂抗体或既往脾切除术的患者，也建议采取血栓预防措施

建议

I、II、III

如果血小板计数<30×10⁹/ L，则不建议进行血栓预防

不鼓励

I、III

温抗体型自身免疫性溶血性贫血

   

对于Evans综合征伴温抗体型AIHA发作的患者，强烈推荐每日1mg/kg泼尼松一线治疗

强制（强烈建议）

I、II、III

没有迅速(7天内)对类固醇反应的患者，建议加上静脉注射免疫球蛋白

建议

I、II、III

类固醇应持续全剂量3-4周，并在9-12周内逐渐减量，6个月内停止治疗

推荐

I、II、III

利妥昔单抗(每周375mg/m²，持续4周)强烈推荐用于首次复发或对类固醇无反应的患者

强制（强烈建议）

I、II、III

对于既往利妥昔单抗复发>2年且既往无严重感染的患者，强烈建议进一步接受一个疗程的利妥昔单抗治疗(每周375mg/m²，持续4周)

强制（强烈建议）

I、II、III

强烈建议两次或两次以上复发的患者对脾切除术和免疫抑制治疗的风险-收益比进行个体化评估，并参加临床试验

强制（强烈建议）

I、III

脾切除术不建议用于继发性Evans综合征或血栓患者

不鼓励

I、II、III

冷抗体型自身免疫性溶血性贫血

   

强烈推荐利妥昔单抗(每周375mg/m²，持续4周)作为Evans综合征伴冷抗体型AIHA患者的一线治疗；类固醇治疗限制在1-2周，并在<10周内迅速逐渐减量

强制（强烈建议）

I、III

如果使用类固醇治疗冷型AIHA，建议限制在<3-4周，甚至可能<1-2周

推荐

I、III

强烈建议晚期冷抗体型AIHA复发患者(距既往利妥昔单抗治疗时间>2年)使用利妥昔单抗再治疗

强制（强烈建议）

I、III

利妥昔单抗联合苯达莫司汀推荐用于在一线利妥昔单抗治疗2年内复发的冷抗体型AIHA健康患者

推荐

I、III

对于在接受一线利妥昔单抗治疗2年内复发的冷抗体型AIHA患者，建议使用Sutimlimab

建议

I、III

在第二次或后续冷抗体型AIHA复发时推荐使用Sutimlimab

推荐

I、III

†建议在利妥昔单抗和静脉注射免疫球蛋白之前给药，以避免停用此类治疗药物。*建议基于血细胞减少症的孤立文献(I)、Evans综合征的三个大型回顾性研究(II)或专家组的个人经验(III)。

Evans综合征免疫性中性粒细胞减少的治疗建议

 

建议状态

如果出现中度或重度中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<500-1000细胞/μL)，建议在3-4级感染时按需使用G-CSF

推荐

侵入性操作前建议使用G-CSF和抗生素预防

推荐

如果中性粒细胞绝对计数持续<500细胞/μL，并且患者每年至少报告一次3-4级感染，建议进行抗生素预防、抗病毒预防和抗真菌预防

建议

Evans综合征并发多种血细胞减少的治疗建议

Evans综合征的治疗一般需要一次治疗一种血细胞减少症，但血细胞减少症也可能同时发生。对于并发AIHA和免疫性血小板减少症，一线治疗一般是孤立性血小板减少症，因为AIHA合并血小板减少症的治疗方法是相同的。对于并发AIHA和免疫性血小板减少症的复发，强烈推荐使用利妥昔单抗。对于发病时合并自身免疫性中性粒细胞减少症和AIHA或免疫性血小板减少症(或全部三种)，一线治疗与AIHA或免疫性血小板减少症相同。对于并发自身免疫性中性粒细胞减少症和AIHA或免疫性血小板减少症的复发，治疗方法与复发性AIHA或复发性免疫性血小板减少症相同。部分专家认为，在自身免疫性中性粒细胞减少症和免疫性血小板减少症的情况下，应特别考虑感染风险，建议在复发时优先使用血小板生成素受体激动剂而非利妥昔单抗。建议适用于原发性和继发性Evans综合征；对于继发性Evans综合征，应评估治疗基础疾病的需要，可能由多学科团队进行。最后，在Evans综合征的各种治疗过程中没有明确的抗感染预防建议，但专家组讨论了应使用孤立性血细胞减少症的同样预防措施(抗荚膜细菌疫苗用于脾切除术，以及乙型肝炎阳性且接受利妥昔单抗的患者的乙型肝炎预防)。

参考文献

Fattizzo  B,et al.Diagnosis and management of Evans syndrome in adults: first consensus recommendations.Lancet Haematol . 2024 Jul 2:S2352-3026(24)00144-3. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00144-3.

徐世荣,郭晓楠,张静楠. Evans综合征的研究现状[J]. 诊断学理论与实践,2010,9(3):218-221.