全球范围内，超过5%的人口（约4.3亿人）患有致残性听力损失，其中包括3400万儿童。约2600万人患有先天性听力损失，其中60%由遗传因素引起。OTOF基因的致病突变导致耳蜗毛细胞的Otoferlin蛋白缺失或功能障碍，导致DFNB9型耳聋。DFNB9型耳聋特征为先天性或语言前重度至完全性双侧听力损失，占遗传性耳聋的2-8%。本研究旨在评估双耳AAV1-hOTOF基因治疗对五名儿童DFNB9患者的安全性和有效性，以期在更大范围内推广这一潜在的治疗方法。

本研究是一项单臂临床试验，从2023年7月14日至2023年11月15日，共筛选了316名参与者，最终招募了5名双侧先天性听力损失且具有双等位基因OTOF突变的儿童患者（2女3男）。每名患者每只耳朵接受1.5×10^12载体基因组（vg）AAV1-hOTOF注射，注射通过一次性手术经圆窗注入双侧耳蜗。主要终点是6周内的剂量限制性毒性，次要终点包括安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和语言感知）。患者的听力通过听觉脑干反应（ABR）、听觉稳态反应（ASSR）、畸变产物耳声发射（DPOAE）及相关问卷和测试进行评估。

共招募5名儿童患者，平均年龄为2.8岁，所有患者基线时的ABR阈值均超过95dB。在随后的26周内，未发生剂量限制性毒性或严重不良事件，总共记录了36起不良事件，其中最常见的不良事件为淋巴细胞计数增加（6起）和胆固醇水平增加（6起）。所有患者双侧听力均有恢复，患者1的ABR阈值从基线的>95dB恢复至26周时的58dB，患者2恢复至75dB，患者3恢复至55dB，患者4和患者5恢复至13周时的75dB和63dB。所有患者的语言感知和声音来源定位能力均有恢复。患者1的MAIS评分从基线的1分提升至26周时的28分，CAP评分从0分提升至4分，SIR评分从1分提升至1分，MUSS评分从0分提升至7分。患者2、3、4和5的听力和语言感知能力也有显著改善。

 

听力测试（a-e，患者1（a）、2（B）、3（c）、4（d）和5（e）的ABR和ASSR阈值）

总之，研究表明，双耳AAV1-hOTOF基因治疗在5名DFNB9患者中未引起剂量限制性毒性或严重不良事件，显著恢复了双侧听力，改善了听觉和语言功能，并恢复了声音来源定位能力。这些结果初步证实了双耳基因治疗在遗传性耳聋中的安全性和有效性，表明这一治疗策略在改善患者生活质量方面具有巨大潜力。

原始出处：

Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med. 2024 Jul;30(7):1898-1904. doi: 10.1038/s41591-024-03023-5. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839897; PMCID: PMC11271389.