研究背景

Copanlisib是一种静脉给药的PI3K抑制剂，在一项2期单臂研究（CHRONOS-1）中，copanlisib单药治疗在接受过大量预治疗的复发性惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin lymphoma，iNHL）患者中产生了显著和持久的应答，且安全性特征可控。后续的3期研究（CHRONOS-3）证实copanlisib联合利妥昔单抗相较安慰剂联合利妥昔单抗，在PFS方面可获益，但中期OS无改善。

为了进一步证明copanlisib的临床获益，进行了一项3期研究（CHRONOS-4），该研究是一项在复发性利妥昔单抗敏感性iNHL患者中开展的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评价copanlisib联合标准免疫化疗的疗效和安全性。

研究方法

该研究共纳入了524例患者，均为1-3线后复发或进展的CD20阳性iNHL患者。

这些患者随机（1：1）接受copanlisib联合R-B或R-CHOP或安慰剂联合R-B或R-CHOP治疗。

R-B治疗每4周给药一次，包括第1天给予利妥昔单抗375mg/m2，第1天和第2天给予苯达莫司汀90mg/m2。

R-CHOP治疗每3周一次，包括利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2和长春新碱1.4mg/m2（最大剂量2mg），均在第2天给药，及泼尼松/泼尼松龙100mg。

在每个28天周期的第1、8和15天，给予copanlisib 60mg与R-B联合，或在每个21天周期的第1和8天与R-CHOP联合。

由于III期试验开始后入组缓慢，仅2例患者（每个治疗组各1例）接受了R-CHOP治疗。

联合治疗（copanlisib/安慰剂与R-B）最多给药6个周期，然后在第7个周期开始copanlisib或安慰剂单药治疗，剂量与免疫化疗期间使用的copanlisib相同。单药治疗和联合治疗持续至研究治疗期结束（最长12个月）或发生疾病进展。

研究终点

主要终点：PFS。

次要终点：ORR，DoR，CRR，OS，至疾病相关体格检查（DRS-P）改善和恶化≥3分的时间以及安全性和耐受性。

研究结果

[1] 治疗持续时间和暴露总结。

copanlisib的中位暴露持续时间为8.5个月，短于安慰剂11.4个月的中位暴露时间。

[2] iNHL患者的PFS

CHRONOS-4未达到copanlisib + R-B与安慰剂+R-B相比改善PFS的主要终点（包括每个治疗组中接受R-CHOP治疗的1例患者）。

中位随访47.1个月后，总体iNHL人群中，copanlisib组的中位PFS为32.9个月，安慰剂组为33.3个月。

[3]FL患者的PFS

在FL患者（最大的组织学亚组）中，copanlisib组的中位PFS为22.4个月，而安慰剂组为33.1个月。

[4] MZL患者的PFS

在第二大组织学亚组（边缘区淋巴瘤）中，copanlisib组的中位PFS为63.8个月，安慰剂组为41.0个月。

[5] iNHL患者的OS

中位随访时间为54.6个月，iNHL人群的中位OS无法可靠估计，copanlisib和安慰剂组之间的OS没有差异。

[6]按分层因素列出的PFS森林图。

跨几个分层因素的PFS分析显示，与安慰剂组相比，copanlisib组的PFS没有改善。

研究结论

对于复发性iNHL患者，与安慰剂加R-B相比，copanlisib加R-B在PFS、OS、DoR和ORR方面均无临床获益，且耐受性更差。

参考文献

[1] Zinzani PLL, Wang H, Feng J, Kim TM, Tao R, Zhang H, Fogliatto LM, Maluquer Artigal C, Özcan M, Yanez Ruiz EP, Kim WS, Kirtbaya D, Kriachok I, Maciel F, Xue H, Bouabdallah K, Phelps C, Chaturvedi S, Weispfenning A, Morcos PN, Odongo FCA, Buvaylo V, Childs BH, Dreyling M, Matasar MJ, Ghione P. CHRONOS-4: Phase 3 study of copanlisib plus rituximab-based immunochemotherapy in relapsed indolent B-cell lymphoma. Blood Adv. 2024 Jul 26:bloodadvances.2024013236. doi: 10.1182/bloodadvances.2024013236. Epub ahead of print. PMID: 39058951.