编者按

隐匿性HBV感染 (OBI) 表现为血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性。OBI的患病率在世界范围内的不同人群中存在显著差异，一般人群中OBI总流行率为0.82%，全球儿童和青少年OBI的流行率为7.5%。目前OBI的发生机制尚未明确，但研究发现OBI增加肝癌发生风险。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院娄金丽教授团队发表的一项研究表明：HBV S区单一突变或联合突变可致细胞内外HBsAg水平显著降低，从而导致HBsAg检测不到，可能形成OBI。

研究方法

纳入2020年9月至2022年12月期间在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的HBsAg-/HBV DNA+患者107例，并采集其血清。对HBV DNA S区进行测序，测序结果显示患者多为HBV C基因型，选择C基因型中的突变位点构建突变质粒。将野生型和突变型质粒同时转染Huh7细胞。为研究突变质粒对HBsAg水平的影响，检测细胞上清液和细胞裂解物中HBsAg的水平。每隔24 h收集细胞上清液，120 h后裂解细胞。

患者特征

患者中男性78例，女性29例，平均年龄44.46（34 - 52）岁。其中23例无抗病毒治疗史，84例有抗病毒治疗史。68例测序样本中，C基因型39例，B基因型28例，D基因型1例。C基因型中V159A、E44G、M47T突变频率较高；B基因型中常见突变为N40S、L22V、L49H；D基因型突变位点包括T45A、V47L、Q101R等。

研究结果

HBV S区单一突变或联合突变可致细胞内外HBsAg水平显著降低

选取6个位点进行单一或组合突变检测,发现sT5A和sI126T单一位点突变可显著降低细胞内外HBsAg水平。而sS3N单一突变可导致细胞内HBsAg水平降低，但上清液HBsAg水平升高。

sT5A+sF20S、sG10D+sF20S、sS3N+sI68T联合突变均可使细胞内外HBsAg水平明显降低，sT5A+sG10D+sF20S和sS3N+sI68T+sI126T联合突变也可使细胞内外的HBsAg水平降低。sT5A+sG10D+sF20S联合突变对细胞内外HBsAg水平的影响较大，而sS3N+sI68T+sI126T联合突变仅轻微降低细胞内外HBsAg的表达，且对HBsAg的影响程度明显低于sS3N+sI68T。细胞转染120h后上清液HBV DNA水平为10⁵-10⁷ IU/mL。

突变质粒和野生质粒（A-B）120 h内细胞上清液中HBsAg水平（C-D）120 h后细胞裂解液中HBsAg水平

肝霖君有话说

本研究探讨了隐匿性HBV感染的发生机制可能由于HBV S区单一突变或联合突变使得细胞内外HBsAg水平显著降低，从而导致HBsAg检测不到。因此，开发更高灵敏的HBsAg检测方法可能有助于识别OBI患者。多项研究显示OBI与肝癌的发生紧密相关，对于OBI患者需要密切监测来预防和识别HBV再激活，降低疾病进展和传播风险。

参考文献：  

Liu H, Chen S, Liu X, et al. Effect of S-region mutations on HBsAg in HBsAg-negative HBV-infected patients[J]. Virol J. 2024, 21(1):92.