结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球普遍的恶性肿瘤，其异质性在临床上表现为患者不同的临床特征。因此，精准治疗策略在结直肠癌的治疗中显得尤为重要。在大约10%至15%的CRC患者中发现微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI），与微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）的患者相比，MSI患者通常，对化疗的反应不佳，但对免疫治疗显示出显著的敏感性，具有更好的预后。尽管MSI的亚型分类对CRC患者的临床治疗具有指导意义，但其背后的分子机制尚待深入探究。

南开大学的Chunze Zhang/Changliang Shan教授团队在本刊上发表了题为“The dysfunctional Wnt pathway down-regulates MLH1/SET expression and promotes microsatellite instability and immunotherapy response in colorectal cancer”的研究快讯。该研究深入探讨了Wnt信号通路异常如何导致CRC的MSI，并进一步促进了免疫治疗的反应。

1、研究方法

研究团队综合分析了425名CRC患者的转录组数据，通过通路富集分析来探索MSI的分子机制。他们筛选了差异表达基因，特别是Wnt信号通路相关基因，并分析了MLH1和SET基因的表达情况。此外，研究还涉及了小分子药物刺激条件下MLH1表达的变化，以及TCF7与MLH1启动子的相互作用分析。

2、研究结果

研究发现Wnt信号通路在MSI患者中显著富集，且经典Wnt信号通路活性在这些患者中受到抑制（图 1A、B）。在Wnt信号通路激活时，MLH1的表达显著增加；相反，在Wnt信号通路被抑制时，MLH1表达下调（图 1C、D）。SET基因的表达同样受到Wnt信号通路的调控，且其启动子区域含有TCF7的结合位点（图 1F–H）。

在CRC患者中，随着MLH1表达的降低，错配修复系统的功能障碍逐渐显现，同时RAC1、TCF7和SET的表达水平也相应降低（图 1I）。SET的低表达与免疫细胞浸润的增加和对免疫治疗的良好反应相关联（图 1J–L）。

图1 Wnt通路的异常诱导结直肠癌中的微卫星不稳定性（MSI）并调节免疫反应。

3、研究结论

这项研究揭示了Wnt信号通路的异常在MSI结直肠癌患者中导致MLH1表达下降和错配修复系统缺陷，同时伴随着SET表达的降低、免疫细胞浸润的增加以及免疫系统的激活（图1M）。这些发现不仅为MSI肿瘤的诊断和治疗提供了新的视角，而且指出了Wnt信号通路异常是导致肿瘤患者MSI发生的驱动因素。转录因子和辅助因子活性的降低导致错配修复酶MLH1的表达下降，进而影响DNA损伤的修复。此外，转录靶标SET在免疫检查点和免疫治疗中的作用，增强了MSI患者对免疫治疗的反应。尽管这些发现需要进一步的实验验证和临床结果的支持，但它们无疑为MSI肿瘤的临床治疗提供了重要的理论基础。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001733

引用这篇文章：

Wang J, He T, Gao Q, et al. The dysfunctional Wnt pathway down-regulates MLH1/SET expression and promotes microsatellite instability and immunotherapy response in colorectal cancer. Genes Dis. 2024;11(2):542-545.