偏头痛影响着全球约10亿人，女性发病率整体比男性高，在发病高峰年龄段，女性发病率是男性的2~3倍。既往研究发现，垂体腺苷酸环化酶激活性多肽（PACAP）是导致偏头痛发病的潜在介质，PACAP增加可诱导患者偏头痛发作。因此，阻断PACAP信号传导可能是预防偏头痛发作的具有前景的药物靶点。Lu AG09222是一种人源化单克隆抗体，可通过与PACAP的两种亚型相结合，抑制其受体介导的信号传导。

日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Lu AG09222的2期概念验证试验（HOPE）结果，表明相比于安慰剂，单次静脉输注750 mg Lu AG09222后4周内偏头痛天数、发作频率等均更低。

截图来源：NEJM

HOPE是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，研究在北美和欧洲的25家医学中心招募了337例患者，所有患者年龄均在18~65岁，经临床诊断为无先兆偏头痛、有先兆偏头痛或慢性偏头痛。

试验先进行4周筛选期，期间患者需符合以下条件：1）50岁之前曾有过偏头痛发作；2）筛选期内至少有8天偏头痛发作；3）可提供过去10年间使用2~4种预防性治疗偏头痛药物均无效的记录。

共有237例患者通过筛选期，并进入到为期4周的治疗期并接受了随机分组，研究人员以2：1：2的比例随机将其分配至750 mg Lu AG09222组（97例）、100 mg Lu AG09222组（46例）或安慰剂组（94例）。基线时，患者每月平均头痛17.4天，平均次数13.5次；每月平均偏头痛16.7天，平均次数12.7次；每月使用头痛或偏头痛药物平均13.1天。100 mg Lu AG09222组的研究终点结果仅用于探索性目的。

主要研究终点仅比较750 mg Lu AG09222组与安慰剂组，在第1周至第4周每月偏头痛天数较基线变化情况。结果显示：

• 750 mg Lu AG09222组偏头痛平均减少6.2天，而安慰剂组偏头痛减少4.2天（P=0.02）。

• 750 mg Lu AG09222组偏头痛天数较基线减少50%的患者比例为32%，而安慰剂组这一比例为27%。

• 750 mg Lu AG09222组头痛天数较基线减少5.8天，安慰剂组减少4.1天。

次要研究终点方面，750 mg Lu AG09222组也均优于安慰剂组：

• 750 mg Lu AG09222组每月偏头痛发作次数较基线平均减少了4.7次，安慰剂组平均减少了3.1次。

• 750 mg Lu AG09222组每月头痛发作次数较基线平均减少了4.4次，安慰剂组平均减少了3.0次。

• 750 mg Lu AG09222组每月使用头痛或偏头痛治疗药物的天数较基线平均减少了5.1天，安慰剂组平均减少了3.4天。

安全性方面，多数为轻度不良反应，主要为鼻咽炎和疲劳。

总之，这项研究结果显示，对于偏头痛且2~4种预防性偏头痛治疗均失败的成人患者，750 mg Lu AG09222在治疗1~4周内的获益优于安慰剂。这提示以Lu AG09222为代表的PACAP信号抑制剂是一种新的潜在预防偏头痛有效机制。

参考资料

[1] Elizabeth Loder,A New Antibody Treatment for Migraine, New England Journal of Medicine, 391, 9, (855-857), (2024)./doi/full/10.1056/NEJMe2406401