摘要

直接口服抗凝药(DOAC)主要包括阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和达比加群，是治疗心房颤动和静脉血栓栓塞患者的常用药物。如何管理接受手术患者的DOAC使用，对降低出血和血栓栓塞的风险非常重要。与华法林相比，DOAC具有一定优势，包括出血风险较低、剂量固定无需监测凝血试验以及潜在的药物相互作用较少。

了解如何为服用DOAC但需要进行外科手术（通常需要全身/脊髓麻醉的外科手术）或非外科手术（通常不需要全身/脊髓麻醉的非外科操作，如活检或结肠镜检查）的患者提供建议非常重要。围手术期DOAC的管理需要谨慎决定术前中断和术后恢复DOAC的时机，以最大限度降低血栓栓塞、出血风险。手术部位出血会增加再次手术的可能性，延迟抗凝治疗的恢复，从而增加血栓栓塞的风险。

最近的临床实践指南，包括欧洲心脏病学会、美国胸科医师学会、欧洲区域麻醉与疼痛治疗学会、美国区域麻醉与疼痛医学会和国际心脏病联盟的指南，为围手术期DOAC的管理提供了循证建议。2024年8月，JAMA刊发加拿大麦克马斯特大学JamesD.Douketis和美国纽约州LenoxHill医院AlexC.Spyropoulos撰写的综述，对接受择期、急诊、紧急或半紧急外科手术或非外科手术患者DOAC治疗管理，提供了当前最佳证据。

DOAC和围手术期管理基础

DOAC药物通过抑制因子Xa（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）或因子IIa（达比加群）发挥抗凝作用。DOAC具有可预测的药代动力学和药效学效应，在摄入DOAC后2~3h达到峰值效应。

DOAC适用于治疗非瓣膜性心房颤动以及预防和治疗静脉血栓栓塞（表1）。机械心脏瓣膜、抗磷脂抗体综合征或与风湿性心脏病相关的心房颤动患者不应该使用DOAC，而应首选维生素K拮抗剂（如华法林）。由于DOAC可穿过胎盘并存在于母乳中，且有关其对胎儿和新生儿安全性的数据不足，因此不建议孕妇或哺乳期妇女使用DOAC。关于在异常部位（包括左心室血栓形成、脾静脉和脑窦静脉血栓形成）形成血栓的患者使用DOAC的疗效和安全性，以及在IV期肾病患者（CrCl<30ml/min）中使用阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班的疗效和安全性上，目前证据有限。在这些情况下，DOAC可能是一种治疗选择，但治疗决定应在咨询血液科或心脏病专家后根据个体情况做出。达比加群禁用于CrCl＜30ml/min的患者。

应根据影响DOAC清除率的因素减少DOAC剂量，这些因素包括患者年龄≥80岁、体重＜60kg、CrCl＜50ml/min以及DOAC与药物的潜在相互作用（表1）。

表1DOAC的临床适应证及常用剂量

1、DOAC作用机制和临床药理学

DOAC的消除半衰期用于确定DOAC应保留多长时间，以确保在择期手术或非手术治疗时将抗凝作用降至最低或无残留（表2）。Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班）在CrCl＞30ml/min的患者中的消除半衰期为8~12h，比达比加群对肾脏清除率的依赖性较高，因此在CrCl≥50ml/min的患者中，其消除半衰期为10~14h，在CrCl为30~49.9ml/min的患者中，其消除半衰期为18~24h。

表2 DOAC的药理学特点

DOAC药物具有快速起效的抗凝作用（起效峰值为服用后2~3h），这可能会增加手术或非手术治疗后出血的风险。因此，应根据手术或操作相关的出血风险调整DOAC的恢复时间；如果术后出血或手术部位止血不确定，则应推迟恢复DOAC。DOAC药物的抗凝作用起效迅速，由于围手术期停用DOAC的时间通常较短（如2~4d），因此围手术期停用DOAC相关的血栓栓塞风险较低（如小于0.5%）。

2、围手术期抗凝临床管理

围手术期抗凝管理可能涉及家庭医师、内科医师、外科医师、麻醉科医师和药剂师。促进医疗团队成员之间的沟通和管理共识有助于防止手术或非手术治疗的取消，并提高患者的理解和满意度。标准化抗凝方案，其中一些可作为护理点在线工具（thrombosiscanada.ca、mappp.ipro.org、anticoagulationtoolkit.org），可以作为临床决策支持工具集成到电子病历中。抗凝门诊，无论是采用面对面还是虚拟护理模式，都可以加强跨学科交流，解决患者对抗凝剂药物的疑问和担忧。

接受择期手术或操作的患者

在为围手术期DOAC管理选择治疗方案时，临床医师应将与择期手术或非手术治疗相关的出血风险，分为低风险、中低风险和高风险三类。虽然可以根据这种出血风险分类推荐标准化的DOAC中断和恢复方案（图1），但也应考虑可能影响出血风险的其他因素，如既往出血史和活动性癌症。

图1 围手术期DOAC剂量调整策略

1、低风险择期手术围手术期继续使用DOAC

最近的研究支持接受出血风险极低的手术的患者继续使用DOAC。一项对846例接受非瓣膜性心房颤动导管消融术的患者进行的前瞻性研究报告称，在手术后30d内，未停用DOAC的患者发生症状性血栓栓塞和大出血事件的复合终点发生率为0.7%，而因手术停用DOAC的患者该指标的发生率为1.2%（P=0.48）。在737例接受起搏器或体内心脏除颤器植入术或房室结消融术并继续使用DOAC的患者中，器械袋血肿或其他大出血的发生率为1.3%至2.1%。在一项针对112例患者的回顾性队列研究中，与暂时中断DOAC相比，在皮肤小手术当天继续使用DOAC的患者大出血的发生率没有增加。有两项荟萃分析纳入了988例接受牙科小手术且正在服用DOAC的患者，与暂时中断DOAC相比，继续服用DOAC的患者大出血率没有增加。一项回顾性研究纳入了114例在局部麻醉下进行白内障超声乳化手术前未停用DOAC的患者，其手术部位出血的发生率为0%至1.8%。

2、因择期手术或操作而停用DOAC

对接受出血风险极低的手术（如拔牙或皮损切除）的患者，服用每日一次DOAC的患者可将早上的剂量推迟到手术后的晚上，服用每日两次DOAC的患者可省略早上的剂量。如果担心出血过多，也可以在手术当天停用DOAC（图1）。

接受胆囊切除术或腹股沟疝修补术等中低出血风险外科或非手术治疗的患者，通常应在手术前1天停用DOAC，即在最后一次服药和手术之间间隔30~36h（约3个半衰期），以尽量减少手术或操作时残留的抗凝作用。正在接受大关节置换术或癌症手术等高出血风险手术的患者，如果正在服用Xa因子抑制剂DOAC（阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班），则需要在手术前停用DOAC2d，这相当于最后一次服药与手术之间需要间隔60~68h（约5个半衰期）。与接受达比加群治疗且CrCl≥50ml/min患者相比，接受IIa因子抑制剂DOAC且CrCl＜50ml/min的患者应在中低风险手术前额外停用达比加群1d，在高出血风险手术前额外停用2d（图1）（框1）。

一项前瞻性围手术期管理研究（PAUSE）对上述策略进行了研究，该研究招募了3007例接受DOAC治疗、CrCl＞30ml/min且接受择期手术或非外科手术的心房颤动患者。该队列包括1257例（41.8%）服用阿哌沙班的患者、668例（22.2%）服用达比加群的患者和1082例（36.0%）服用利伐沙班的患者。阿哌沙班队列的术后30d大出血率为1.35%，达比加群队列为0.90%，利伐沙班队列为1.85%。动脉血栓栓塞（短暂性脑缺血发作、卒中和全身性栓塞）在阿哌沙班队列中为0.16%，在达比加群队列中为0.60%，在利伐沙班队列中为0.37%。在出血风险较高的患者中，阿哌沙班队列、达比加群队列、利伐沙班队列的大出血率分别为2.96%、0.88%、2.95%。

一项对422例患者进行DOAC围手术期管理的前瞻性多中心登记报告显示，在间隔49至72h中断DOAC后，95%的患者术前DOAC水平低于30ng/ml，与PAUSE研究中94.1%的患者在间隔60至68h中断DOAC后DOAC水平低于30ng/ml相似。一项回顾性单中心研究评估了525例接受DOAC治疗的择期手术或程序患者的围手术期管理。与PAUSE研究不同的是，该研究未对DOAC的围手术期管理进行标准化，而是由主治医师决定。采用这种方法后，2.4%的患者发生大出血，0.8%的患者发生动脉血栓栓塞，这两个比例均高于PAUSE研究中观察到的比例。

3、术后DOAC恢复

术后恢复使用DOAC的时机取决于手术或操作过程的相关出血风险以及手术部位止血评估，包括手术部位敷料和引流管的失血情况。在PAUSE研究中，低至中度风险的手术或操作后恢复DOAC的时间不早于24h，高出血风险的手术后恢复DOAC的时间不早于48至72h，某些患者（如根治性前列腺切除术后持续血尿的患者）或担心心脏、颅内或脊柱手术后手术部位出血的患者可延长DOAC恢复时间2~3d。这种方法在低至中度出血风险患者中的术后30d出血率为0.9%，而在高出血风险患者中的出血率为2.48%。对于接受出血风险较高的外科或操作且术后静脉血栓栓塞风险较高的患者，PAUSE研究允许患者接受1~3d的预防性低剂量低分子量肝素(LMWH)方案（例如，每天服用达肝素5000IU，每天服用依诺肝素40mg），直到恢复DOAC。

4、围手术期DOAC水平测量

有关测量术前DOAC水平对围手术期出血风险的影响的数据很少。目前尚未确定可安全进行手术（尤其是与高出血风险相关的手术）的术前DOAC水平。DOAC水平低于50ng/ml可视为抗凝效果极小、临床意义不明显，而DOAC水平低于30ng/ml可视为检测不到。在PAUSE研究中，有2540例（85%）患者在择期手术或操作前接受了DOAC水平检测，尽管该检测并不能用于临床。通过这种标准化的围手术期管理，90%以上的患者术前DOAC水平低于50ng/ml；在出血风险较高的患者亚组中，98.9%的患者DOAC残留水平低于50ng/ml，94.7%的患者DOAC水平低于30毫ng/ml。PAUSE研究的一项子分析发现，术前DOAC水平（<30ng/ml、30-50ng/ml或>50ng/ml）与围手术期大出血或非大出血之间无明显关联。美国胸科医师学会的指南建议，不要在择期手术前常规使用DOAC水平检测，因为DOAC水平的临床重要性尚不确定，而且许多医疗中心不具备测量DOAC水平的能力。

5、围手术期肝素桥接

对于接受华法林治疗的患者，通常会在手术前3~4d和手术后4~5d服用LMWH药物，以尽量减少患者在围手术期未完全抗凝的时间，因为此时华法林治疗会先暂停，然后再恢复。但与华法林相比，DOAC的抗凝效果在中断后下降得更快，在恢复治疗后恢复得更快，因此在围手术期DOAC中断期间不需要围手术期LMWH桥接。美国胸科医师学会实践指南建议，在围手术期DOAC中断期间不要使用肝素桥接，因为这种做法会增加出血风险，从而延迟抗凝的恢复，进而可能增加动脉血栓栓塞的风险。在需要进行择期手术/操作的DOAC治疗患者中，LMWH桥接与不桥接相比增加了出血风险（6.8% vs 1.8%），并且没有降低动脉血栓栓塞的风险（0.5% vs 0.3%）。

对于接受与静脉血栓栓塞高风险相关的高出血风险手术（如癌症大手术、脊柱手术或髋关节/膝关节置换手术）的患者，应在术后24h内开始使用低剂量（预防性）LMWH（如达肝素5000 IU/d或依诺肝素40mg/d），并持续使用2~3d后再恢复DOAC。

服用DOAC的患者接受择期手术治疗时的特别注意事项

1、肾功能受损患者

图1概述的管理策略适用于CrCl≥30ml/min的患者，因为其中一些患者正在接受根据肾功能受损情况调整的低剂量DOAC方案。然而，对严重肾功能不全（CrCl 15-29ml/min）或终末期肾病（CrCl<15ml/min）患者，DOAC药代动力学方面的数据有限，术前中断DOAC的时间也不确定。因此，对CrCl＜30ml/min的患者，专家建议将DOAC的中断时间延长3-4d，而不是术前2d。CrCl＜30ml/min的患者禁用达比加群；CrCl为30至50ml/min且正在服用达比加群的患者应在术前停药1至2d，以便达比加群被清除。

2、接受椎管内（脊髓或硬膜外）麻醉的患者

对于接受神经麻醉或手术的患者，美国区域麻醉与疼痛医学会建议，如果患者正在服用阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班，术前3d应停用DOAC；如果患者正在服用达比加群，术前4d应停用DOAC。欧洲区域麻醉与疼痛治疗学会建议,在手术或非手术治疗前至少停用DOAC 72h，以最大限度地降低硬膜外出血的风险，这种并发症虽然罕见，但却极具破坏性，可导致下肢瘫痪。

3、接受牙科操作的患者

拔牙、牙髓治疗（如根管治疗）和洗牙等牙科操作很常见，可能会导致手术部位出血。在手术当天推迟或取消DOAC剂量，并提供足够的手术部位压力，可以最大限度地减少出血。口服氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂，用于防止大手术后出血，对于预计会出血的牙科手术患者，可在术后以漱口水（500mg药片碾碎后加入5-10ml温水中）的形式给药，每天3-4次。

4、接受内窥镜检查的患者

结肠镜检查和其他胃肠道内窥镜手术是需要抗凝管理的常见手术，被认为出血风险较低至中等。但是，某些手术，如切除大（>1厘米）息肉或内镜逆行胰腺造影加括约肌切开术，则被视为高出血风险。这些手术需要在术前和术后分别额外中断DOAC 1d和1~2d（共需中断DOAC 4-5d），而中低出血风险手术只需中断DOAC 2d（图1）。

5、术后早期无法恢复口服药物治疗的患者

对于接受过腹腔内或肠道大手术或术后出现胃瘫或肠回流障碍且2-4d内无法恢复口服药物的患者，应使用低剂量LMWH方案（如每天使用达肝素5000IU或每天使用依诺肝素40mg）作为血栓预防措施，直到可以恢复口服药物。由于术后出血风险增加，不建议使用治疗剂量LMWH。

急诊、紧急或半紧急外科手术

急诊外科手术一般在临床表现后6h内进行，包括内脏破裂或阻塞的手术，或危及生命或关键部位出血（如颅内动脉瘤破裂）的手术。急诊外科手术通常在临床表现后24h内进行，包括下肢或上肢骨折或急性肢体缺血的手术。半紧急手术或非外科手术的定义不太明确，但包括急性胆囊炎或憩室炎、非化脓性脓肿或稳定的恶性或非恶性渗出等情况，这些情况可先进行药物治疗，然后再进行手术或经皮手术。

急诊或紧急外科手术

接受DOAC治疗的患者如果需要进行急诊或紧急外科手术，出血（17%-23%）以及静脉和动脉血栓栓塞（7%-16%）的风险很高。DOAC的抗凝作用可通过DOAC特异性逆转剂中和，包括用于阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班的andexanet-α或用于达比加群的特异性逆转剂依达赛珠单抗（一种单克隆抗体片段）。凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和活化的凝血酶原复合物是非特异性止血剂，可用于逆转所有DOAC的作用。但是，DOAC逆转剂价格昂贵。

REVERSE-AD研究招募了202例服用达比加群的患者，这些患者接受了紧急手术，并接受了5g静脉注射依达珠单抗的抗凝剂逆转治。据该研究报告，93.4%的患者围手术期止血正常，5.1%的患者止血轻度异常，1.5%的患者止血中度异常；90天血栓事件发生率为7.4%。对入院前服用DOAC的44例患者（27例[62.8%]阿哌沙班和16例[37.2%]利伐沙班）进行的一项单中心回顾性研究显示，30例（78.9%）患者在围手术期使andexanet-α后24h内止血效果极佳或良好。对85例大出血患者（33例使用andexanet-α治疗，52例使用4因子PCC治疗）进行的非回顾性研究显示，两组患者的有效止血率相似（84.8% vs 76.9%）。一项队列研究报告了84例服用利伐沙班或阿哌沙班的患者的治疗结果，这些患者出现大出血，需要紧急干预，并接受了PCC治疗。58（69.1%）例患者认为PCC有效，26（30.9%）例患者认为PCC无效，其中16（61.5%）例患者出现脑内出血；2例患者在接受PCC治疗后出现缺血性中风。

急诊、紧急或半紧急外科手术的DOAC管理

服用DOAC但需要进行急诊、紧急或半紧急外科手术的患者，其管理决策涉及多个与患者和手术相关的因素，因此很难制定与择期手术不同的标准化管理方案。因此，接受紧急或紧急外科手术的接受DOAC治疗的患者的管理实践存在很大差异

图2显示了一种拟议的经验性方法，该方法尚未在随机临床试验中进行评估。该管理方法基于医疗中心是否能够提供DOAC水平检测，其中包括DOAC特异性检测，用于测量阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班的抗凝效果（以抗因子Xa水平ng/ml表示），以及稀释凝血酶时间或ecarin凝血时间，用于测量达比加群的抗凝效果（以秒表示）。DOAC水平检测的周转时间很快（小于30min），但在美国许多医疗中心都无法提供，尤其是口服直接Xa因子抑制剂。

图2 不同类型手术或操作的DOAC管理策略

1、紧急外科手术

如果可以进行DOAC含量检测，DOAC含量达到或超过50纳克/毫升时，可能需要使用DOAC逆转剂，而DOAC含量低于50纳克/毫升时，可能无需逆转干预即可进行手术。但是，目前还没有高质量的证据支持这一指南。对于需要在不进行DOAC水平检测的医疗中心进行紧急外科手术的患者，如果最近一次服用DOAC的时间距手术时间不足48h，则应考虑使用DOAC逆转药物。

2、急诊、紧急或半紧急外科手术或操作

需要紧急外科手术且DOAC水平低于50纳克/毫升的患者无需使用DOAC逆转剂即可进行手术。对于DOAC水平超过50毫微克/毫升的患者，可在临近手术时重复检测，如果低于50毫微克/毫升，则无需使用逆转剂。再次检测时DOAC水平超过50毫微克/毫升的患者应考虑使用逆转剂治疗。对于需要在医疗中心进行紧急手术且无法进行DOAC水平检测的患者，如果最近一次DOAC服药时间距手术时间不足48h，则应考虑使用DOAC逆转剂。半紧急手术应推迟至距最后一次服用DOAC至少48h之后。

围手术期DOAC管理问题需要进一步研究

一项正在进行的随机试验（PAUSE-2）招募了服用DOAC且需要进行涉及神经麻醉的择期外科手术的心房颤动患者，以评估DOAC适当的中断时间。一项开放标签、随机、前瞻性、多中心研究（ANNEXA-RS）计划招募需要在最近一次服用Xa因子抑制剂DOAC后15h内进行紧急手术或程序的患者，将andexanet-α与常规护理进行比较。目前已有关于DOAC护理点全血和尿液检测的初步公开数据，但仍需进行精心设计的临床管理研究。

结论

当服用DOAC的患者需要进行择期手术或非手术治疗时，可采用标准化管理方案，无需检测DOAC水平或肝素桥接。当服用DOAC的患者需要进行急诊、紧急或半紧急外科手术时，当DOAC水平升高或无法使用时，可适当使用抗凝剂逆转剂。

原始文献：

Douketis JD, Spyropoulos AC. Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Review. JAMA. 2024. doi: 10.1001/jama.2024.12708