动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病，是心血管事件的重大危险因素，威胁人类健康。2024年8月17日，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队在Redox Biology上发表了题为“ALDH2 deficiency augments atherosclerosis through the USP14-cGAS-dependent polarization of proinflammatory macrophages”的研究论文。该论文为陈玉国教授团队醛代谢紊乱系列研究的新原创性成果，揭示了ALDH2活性缺陷致毒性醛4-HNE大量积聚，引发巨噬细胞极化和炎症反应促进AS病变发生和发展，为ALDH2 rs671突变增加心血管疾病风险提供了新解释和新依据；并且鉴定出去泛素化酶USP14对cGAS的泛素化调控为其中关键机制，为AS防治提供了新思路及靶点，在ALDH2 rs671突变人群中尤为重要。

为明确ALDH2 rs671突变在巨噬细胞极化中的作用，研究者通过诱导ALDH2 rs671突变个体外周血和ALDH2-KO小鼠骨髓来源单核巨噬细胞极化，发现ALDH2基因突变或者缺失可促进巨噬细胞向M1型(促炎)极化，抑制其M2型(抗炎)极化。

为进一步明确ALDH2在巨噬细胞炎性极化和AS中的作用，研究者构建了小鼠骨髓移植模型，分别将ALDH2^-/-ApoE^-/-小鼠和ApoE^-/-小鼠的骨髓移植到ApoE^-/-小鼠体内，随后进行为期16周的普食或高脂喂养，发现移植了ALDH2^-/-ApoE^-/-小鼠骨髓的小鼠中，斑块生长和促炎巨噬细胞极化明显增强。这表明ALDH2通过调控巨噬细胞极化参与AS进展。

cGAS-STING信号通路在先天免疫反应中具有重要作用，除抵抗致病性感染外，还参与多系统的非感染性疾病。在心血管疾病中，病变部位的细胞损伤可导致细胞内DNA释放，激活该通路。研究者发现，cGAS-STING通路在人类和小鼠AS病变巨噬细胞中被激活。值得注意的是，相较于移植ApoE^-/-骨髓的ApoE^-/-小鼠，移植了ALDH2^-/-ApoE^-/-骨髓的ApoE^-/-小鼠主动脉中cGAS-STING信号通路被进一步激活，加剧了斑块进展。此外，特异性抑制cGAS-STING通路可降低促炎型巨噬细胞比例，增加抗炎型巨噬细胞比例。这些结果表明，cGAS-STING通路是参与ALDH2调控巨噬细胞表型转化的重要分子机制。

研究者接下来探究ALDH2调控cGAS-STING信号通路的分子机制，发现ALDH2失活增加cGAS的蛋白表达水平但并不影响其mRNA变化。进一步实验发现，毒性醛4-HNE促进了USP14与cGAS结合，从而抑制cGAS的K48泛素化修饰，阻抑cGAS蛋白降解，进而激活下游STING信号通路；而ALDH2通过代谢4-HNE，促进cGAS泛素化修饰增强其降解，抑制STING信号通路。为明确USP14对cGAS作用的泛素化位点，作者构建了cGAS的泛素化修饰位点突变的质粒进行免疫共沉淀。结果表明，cGAS K282是USP14调控cGAS泛素化修饰的关键位点。

最后，在动物实验中，研究者通过骨髓移植将特异性敲低了USP14表达的骨髓巨噬细胞回输至ApoE^-/-小鼠体内，随后构建AS模型，结果证实敲低USP14，特别是在巨噬细胞中，显著增加了巨噬细胞抗炎表型，减少了巨噬细胞促炎表型，抑制了巨噬细胞的炎症反应，减轻AS进展。 

综上所述，本研究揭示了ALDH2调控AS进展的新机制，ALDH2通过代谢毒性醛4-HNE抑制去泛素化酶USP14与cGAS的结合，促进了cGAS K282位点的K48泛素化修饰，导致cGAS蛋白降解增多，从而抑制了cGAS-STING信号通路的激活以及随后的炎症反应，减轻了AS的发生发展，为AS防治提供了新思路及靶点。

山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。山东大学齐鲁医院陈玉国教授、徐峰教授、薛丽教授为该论文的通讯作者，山东大学齐鲁医院急诊医学博士研究生芮海英、于华祥为论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103318