胃肠道间质瘤（GIST）在临床上是异质性的，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性。

2024年11月3日，中国科学院王跃祥，华大基因吴奎，上海交通大学曹晖，中国科学院Wang Simin共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究论文，该研究全面分析阐述来自105名患者的117例GIST队列的基因组和转录组情况，其中包括31例低风险、18例中风险、29例高风险、34例转移性和5例新辅助GIST。并为GIST的发病机制和精确治疗提供了进一步的见解。

GIST的肿瘤突变负担明显较低，但拷贝数变异广泛。侵袭性GIST的基因组畸变明显多于低/中风险GIST。在侵袭性GIST中选择性地发生复杂的基因组改变，即染色体畸变和染色体畸变。尽管突变很少，但发现了复发性失活YLPM1突变（10.3%，68名患者中有7名），富含高危/转移性GIST，功能研究进一步表明YLPM1失活促进GIST增殖、生长和氧化磷酸化。个体患者在空间和时间上分离的GIST在转移性GIST中表现出复杂的肿瘤异质性。最后，提出了四种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。

胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤，通常起源于胃或小肠。大多数GIST是通过激活KIT（75-80%）或PDGFRA（5-10%）中的突变而引发的。GIST在临床上是异质性的，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性，一些低风险病变多年保持稳定，而另一些则迅速发展为广泛的转移性疾病。解读分子变化有助于侵袭性GIST的发展，可能会为GIST生物学和治疗策略提供线索。最近，在一小部分GIST患者中使用细胞遗传学方法和全外显子组测序（WES），我们和其他人报告了GIST中DEPDC5（17.5%）、DMD（66%）、MAX（32%）、SETD2（高危GIST中为11.2%）和SDH（9.0%）的复发性体细胞改变。癌症基因组图谱（TCGA）对肉瘤的遗传分析提供了其他6种常见成人肉瘤的详细基因组特征。然而，目前还缺乏对GIST全基因组和转录组的系统研究。

GIST的分子亚型（图源自Nature Communications ）

KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKI）-伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼和瑞普替尼-和PDGFRA TKI-阿维替尼的批准提高了晚期GIST的生存率。TKIs抑制KIT/PDGFRA是GIST唯一确立的系统性治疗策略。TKI耐药性突变的演变在晚期环境中是不可阻挡的，导致患者预后不佳。基于不同驱动基因的GIST亚型已达成共识，但很少有研究将分类与GIST中的其他组学数据相结合。

研究通过全基因组测序（WGS）、WES和全转录组测序（WTS）的综合分析，获得了GIST的全面基因组和转录组图谱，并提出了四种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。此外，在GIST中发现了一个反复突变的基因YLPM1，并对其功能进行了验证。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1