先天性心脏病 (先心病) 是全球最常见的出生缺陷类型，其发病机制复杂，受遗传、环境、代谢等多因素调控。经典的Notch信号通路调控了心脏发育多个阶段，特别是内皮-间质转化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）过程，这对心腔内间隔发育、瓣膜形成、主动脉与肺动脉分隔的发育至关重要，在多种类型先心病的患者及家系中亦可发现NOTCH1基因突变。近年研究显示，Notch信号通路不仅调控细胞增殖与分化，还具有调节线粒体代谢的潜能，而这种调控如何参与心脏发育仍是未解解的谜团。

为了揭示NOTCH1蛋白对线粒体代谢的调控如何参与心脏发育过程，来自上海交通大学医学院附属新华医院、复旦大学附属儿科医院、安徽医科大学合作团队在细胞及模式动物水平开展了一系列研究。实验发现，NOTCH1蛋白配体活化后产生的胞内段（NICD1）在小鼠心脏内皮细胞、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）及多种细胞系线粒体中富集。利用生物信息学工具和实验验证，NICD1可定位至线粒体基质，并与糖代谢关键美丙酮酸脱氢酶（PDH）的亚基PDHB相互作用。通过分子生物学实验证实，NICD1与PDHB的互作可以激活PDH，促进三羧酸（TCA）循环和线粒体呼吸。

既往研究曾发现，表达外源性NICD1可以在内皮细胞系中诱发EndMT。研究团队复现了这一现象，证实NICD1可以驱动EndMT过程，并发现构建的靶向线粒体的mitoNICD1重组蛋白也可驱动EndMT，而PDH抑制剂PS-48阻断了这一过程。更直接地，加入PDH激活剂DCA，则可模拟NOTCH1活化的代谢效果并启动了EndMT，并且表现出剂量依赖性，提示线粒体代谢确实参与了NOTCH1对EndMT的调控过程。动物模型显示，通过DCA干预可以降低Notch1杂合突变小鼠子代的心脏畸形发生率。对先心病患者所携带的NOTCH1基因突变位点功能研究则发现，R2263Q (c.6788G>A)突变降低了NOTCH1蛋白与PDHB的结合能力，使其无法有效激活PDH。

该工作近日发表于Nature Communications，证实NOTCH1可以激活线粒体代谢，且PDH活性对心脏发育的关键过程EndMT十分重要；并在动物模型中初步发现，在妊娠期间补充PDH激活DCA，可以下降Notch1突变小鼠子代的心脏畸形发生率，这为特定遗传背景的先心病提供了潜在预防策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54407-7