快速序贯诱导插管是对有误吸风险患者进行气管插管的标准麻醉方法，它通常结合最佳预充氧与镇静药物和快速起效的神经肌肉阻滞剂，以迅速达到良好的插管条件。2022年美国麻醉医师协会困难气道管理实践指南推荐使用琥珀胆碱和大剂量罗库溴铵来管理困难气道，因为它们可以在不到90秒的时间内实现肌松。对于有误吸风险的成年人，在手术室进行快速序贯诱导插管时，快速起效的阿片类药物是否不逊色于快速起效的神经肌肉阻滞剂？法国Atlanrea研究组的Nicolas Grillot等人开展了这项多中心随机临床试验以探究这一问题，相关内容发表在《JAMA》杂志2023年3月刊。

背景

2015年至2020年期间发表的国家调查和随机临床试验报告了快速序贯诱导插管方式的高度可变性，在有误吸危险的患者中，25%至75%采用无神经肌肉阻滞剂的快速序贯诱导插管。这一观察结果可能是由于担心神经肌肉阻滞剂潜在的严重不良反应，包括过敏反应、肌肉震颤、代谢障碍和术后呼吸并发症，然而，其非劣效性尚未得到证实。之前有一些小型研究发现，联合使用瑞芬太尼与镇静药物可以在不到90秒的时间内提供满意的气管插管条件，表明这种组合可能是不使用神经肌肉阻滞剂的的潜在候选药物，然而其非劣效性也尚未得到证明。因此，本研究旨在验证随机临床试验中的假设，即瑞芬太尼与镇静药联合使用并不劣于快速起效神经肌肉阻滞剂与镇静药联合使用，在手术室有胃内容物误吸风险的患者中达到首次尝试气管插管成功且无重大并发症的目标。

方法

研究设计

在2019年10月至2021年5月期间，进行了一项由研究者发起的、多中心、平行组、开放标签、随机、非劣效性临床试验，比较瑞芬太尼与快速起效神经肌肉阻滞剂联合镇静药物在有胃内容物误吸风险的患者快速序贯诱导插管中的应用。

纳入标准

年龄在18-80岁，在手术室接受经口气管插管全身麻醉的患者，存在以下一项或多项肺误吸危险因素：术前禁食时间少于6小时、肠梗阻、麻醉前12小时内出现呕吐、12小时内骨科创伤、严重症状性胃食道反流、食管裂孔疝、胃瘫、自主功能障碍或胃食道手术伴括约肌功能障碍病史。

排除标准

妊娠、需要监护、使用琥珀胆碱和罗库溴铵的禁忌症(过敏、恶性高热、先天性肌营养不良、重症肌无力、先天性血浆假性胆碱酯酶缺陷)、预计气管插管困难、术前低氧血症(脉搏血氧饱和度<95%)或血流动力学休克(平均动脉压<65 mm Hg)、心脏骤停或没有医疗费用保险。

随机化

采用安全的基于网络的随机化系统。在手术前将患者随机分组（1:1 比例），根据首次喉镜插管计划使用的设备(直接喉镜与可视喉镜)和是否发生肠梗阻（肺误吸的一个重要危险因素）进行分层，这可能会影响首次尝试气管插管成功率。

干预措施

对于分配到瑞芬太尼组的患者，在注射镇静药后立即静脉注射瑞芬太尼(3-4μg/kg)，并在注射瑞芬太尼30-60秒后开始气管插管，首次插管前不注射神经肌肉阻滞剂。

对于分配到神经肌肉阻滞剂组的患者，在给予镇静药后立即静脉注射速效肌松剂(1mg/kg琥珀胆碱或1mg/kg罗库溴铵)。气管插管在注射肌松剂30-60秒后开始，在第一次插管前不注射吗啡衍生物。琥珀胆碱是首选的神经肌肉阻滞剂，在琥珀胆碱禁忌症的情况下推荐使用罗库溴铵。

在氧饱和度降低或计划外困难气管插管的情况下，医生可以使用瑞芬太尼或快速起效的神经肌肉阻滞剂作为抢救治疗。

气管插管方案

气管插管由资深麻醉医师和具有2年以上麻醉经验的初级住院医师或麻醉学专业护士完成。为了避免实践中的极端情况，研究人员被要求遵循法国关于神经肌肉阻滞剂的指南和计划外困难气管插管的建议。两组患者在预给氧3分钟后进行全身麻醉诱导。全身麻醉药的选择和剂量取决于医生的偏好。在法国，不推荐使用如插管导芯、应用Sellick手法、以及呼吸暂停期间的面罩通气等替代气道操作程序，并且在第一次气管插管尝试时也不是强制性的。对于计划外插管困难且血氧饱和度降至95%以下的患者，建议使用急救面罩进行面部通气。为限制偏倚的风险，首次喉镜检查使用的设备是根据医生的偏好在随机化和分组归因之前预先选择的。

结局

主要结局

首次气管插管成功，且无重大并发症。首次插管成功定义为第一次喉镜插管成功。主要并发症在麻醉诱导后10分钟内记录，并定义为消化内容物的肺误吸（定义为研究人员在插管过程中看到液体或固体颗粒到达喉部）、氧饱和度<95%、严重血流动力学不稳定（平均动脉压≤50mmHg或≥110mmHg的持续时间和发作次数）、持续性心律失常（心率或节律改变需要药物或电干预，持续30秒以上，在术前不存在）、心脏骤停和严重过敏反应（严重程度III-IV 级：低血压、支气管痉挛、心律失常或心脏骤停）。

次要结局

诱导前记录的次要结局包括预给氧、体位、鼻胃管以及插管前胃超声检查。麻醉诱导后10分钟内记录的次要结局指标包括:插管难度评分;Cormack评分，直接喉镜和可视喉镜分别进行评估;麻醉诱导和成功气管插管之间的时间间隔;插管替代技术的使用率;中度或重度缺氧的频率（分别为80%-95%和<80%）；最低脉搏血氧饱和度值；严重血流动力学反应发生率；非严重过敏反应的患者比例；需要镇静的咳嗽患者比例增加。在恢复室记录以下次要结果:术后恶心和呕吐的发生率；术后气管拔管后立即出现喉咙痛视觉模拟评分;患有喉源性呼吸困难/喘鸣的患者百分比；拔管后需要机械通气支持的患者比例；拔管失败率；术后血氧饱和度≤92%或< 80%的比例。以下是截至术后第 7天发生的次要结局指标也被记录:牙齿和气管创伤发生率、术后肺炎发生率、急性呼吸窘迫综合征发生率和院内死亡率。

事后结果

主要结果组成部分的发生率（包括第一次尝试插管的成功率）、麻醉诱导后前10分钟内血管升压药的剂量、肌松剂监测和逆转的频率以及术后误吸和紧急入住重症监护室的比率。为了减少数据的缺失，一名训练有素的技术人员、研究助理或一名未参与插管过程的独立观察员前瞻性地在标准化收集表上收集了从随机分组到出恢复室的数据结果。

样本量

在最近的研究中，无严重并发症的快速序贯诱导插管的比例在55%到 92%之间。在最近的优效性试验中，用于比较首次尝试插管成功的组间差异在5%到9%。因此本文作者认为神经肌肉阻滞剂组中 80% 的患者可以进行无严重并发症的气管插管，从而设定非劣效性界限为7%（即相对差异为 8.75%）。这与一项比较神经肌肉阻滞剂用于院外气管插管的非劣效性试验的定义相似。α类风险为2.5%，每组包括575例患者(总共1150例)，需要提供80%的功效来显示非劣效性，使用首次插管成功且无重大并发症的患者比例差异的双侧95%可信区间的下限。

统计学分析

根据国际非劣效性试验解释指南，在随机人群中进行了主要结局分析，并且认为为了达成强有力的解释，每个根据协议进行分析的数据集具有同等的重要性。因此，主要结局分析是在随机人群中进行的，分析了随机分组中的所有患者，并根据指南原则，分析了随机分组中所有随机分配的患者，但不包括撤回同意的患者，未通过纳排标准的患者，以及未接受指定研究治疗的患者，以及那些没有主要结果数据的患者。

对于研究的主要终点，两个研究组之间的差异(双侧95%可信区间)被估计为首次气管插管成功，且无重大并发症的绝对比例。采用混合效应Logistic回归模型估计调整后的比例和相关可信区间，考虑随机分层因素(喉镜的选择和是否为肠梗阻)，并将不同医疗中心视为随机效应，然后使用Wald方法得到风险差异和相关的95%可信区间。

使用调整后的Logistic回归方法比较患者获得主要结果的比例，治疗效果与亚组协变量之间的相互作用用混合效应逻辑回归模型进行检验，该模型采用与主要分析相同的因素进行调整。作为探索性事后分析，比较了各参与医院研究组的主要结局发生率，并使用线性回归模型进行了时间序列分析，评估了纳入期间的长期趋势。接受低剂量(<3.5μg/kg)和高剂量(≥3.5μg/kg)瑞芬太尼患者的主要结局发生率也进行了事后比较。

为了处理缺失数据，对随机总体中的主要结果进行了多种归因方法的分析(10种归因；归因的相对效率>99%)。在多重归因模型中进行χ²和t检验，以包括与主要结果或治疗组相关的所有统计变量。P<0.05被认为具有统计学意义。采用二元数据的混合效应logistic回归模型和连续数据的混合效应线性回归模型比较两个研究组的次要终点。由于多重比较可能导致I型误差，次要终点的发现应被解释为探索性结果。对于次要终点，所有分析均以双侧α=0.05进行优势检验，并将分层因素和中心作为随机效应进行调整。所有分析均使用SAS 9.4版(SAS Institute Inc .)进行。

结果

研究人群

从2019年10月到2021年4月，1150例患者接受了随机分组(瑞芬太尼组575例，神经肌肉阻滞剂组575例)。在1150名随机患者中，20名(1.7%)被排除在方案分析之外:16名患者符合排除标准，3名患者未接受分配的治疗，1名患者缺少主要结局的数据(图1)。

1024例患者(91%)使用了气囊阀面罩预给氧。在整个研究人群中，1145例患者中有1118例(98%)使用了最常用的镇静药物异丙酚。神经肌肉阻滞剂组570例患者中分别有408例(71.6%)和156例(27.4%)使用琥珀酰胆碱和罗库溴铵，随机分配到瑞芬太尼组的575例患者中有574例(99.8%)接受了分配的治疗。 

图1: 参与试验流程图。试验期间没有计划收集符合条件的患者数量的数据，这些数据不可用。^a基于年龄，体重指数，缺血性心肌病病史，动脉高压，慢性肺阻塞性疾病，哮喘或中风，美国麻醉学会身体状况评分和紧急手术(是 vs 否)的多重归因分类方案模型。^b不需要全身麻醉(纳入标准)(n = 1) ，不需要经口气管插管(纳入标准)(n = 2) ，或不接受手术(n = 2)。^c不需要经口气管插管(纳入标准)(n = 1) ，术前低氧血症(非纳入标准)(n = 1) ，或入选研究两次的患者(n = 2)。

主要结局

在随机人群中，瑞芬太尼组575名患者中有374名(66.1%)，神经肌肉阻滞剂组575名患者中有408名(71.6%) 首次尝试气管插管成功，且没有发生重大并发症（调整了随机分层和中心的组间差异，-6.1%；95% CI，–11.6% 至 –0.5%；非劣效性 P = 0.37）(图2)。在符合方案的人群中，瑞芬太尼组有374例(66.2%)患者出现主要结局，神经肌肉阻滞剂组有403例(71.3%)患者出现主要结局(调整后差异为-5.7%;双侧95% CI，-11.3% 至-0.1%;非劣效性P = 0.32)。在随机化人群和符合方案人群中，双侧95% CI的下限(分别为-11.6%和-11.3%)超过了-7.0%的非劣效性界限，因此不表明非劣效性。同时，置信区间的上限均低于0(分别为-0.5%和-0.1%)，因此表明瑞芬太尼的劣效性。

在随机分组的患者中，172例视频喉镜插管患者的主要转归率调整差异为-4.0% (95% CI，-18.5%至10.6%)，而964例直接喉镜患者的主要转归率调整差异为-6.4% (95% CI，-12.3%至-0.6%)。279例消化道梗阻患者为-9.5% (95% CI，- 21.0%至2.1%)，而857例有其他危险因素的患者为-4.3% (95% CI，- 10.4%至1.7%)(相互作用P = 0.51)(图2)。考虑到预先指定的亚组分析，没有任何特征显著改变瑞芬太尼对主要结局的影响。探索性事后分析发现，各中心的干预效果差异显著(相互作用P < 0.001)。在干预组中，接受低剂量瑞芬太尼(<3.5 μg/kg)的356例患者中有229例(64.3%)观察到主要结局，206例接受高剂量瑞芬太尼(≥3.5 μg/kg)的患者中有142例(68.9%)观察到主要结局(校正差为-4.6;95% CI，-12.7%至3.4%)。

图2: 随机人群和按方案人群首次无重大并发症插管成功的主要结果以及随机人群预先计划的亚组分析。^a I ～ II 分，小舌主要部位可见; III 至 IV 分，小舌根部或较少部位可见。^b I ~ II 评分，健康或轻度全身性疾病，无明显功能障碍; III ~ IV 评分，有明显功能障碍，对生命有潜在的持续威胁。^c其他镇静药: 硫喷妥钠或依托咪酯。

次要结果

瑞芬太尼组从诱导到插管成功的时间为2.5分钟(SD, 1.0分钟)，神经肌肉阻滞剂组为2.5分钟(SD, 1.2分钟)(调整后平均差为0.0分钟;95% CI，-0.1 - 0.2分钟)。术后第7天，瑞芬太尼组肺炎发生率为0.5%，肌松组为0.4%(调整后差异为0.1%;95% CI，-0.5%至0.7%)。

事后结果

瑞芬太尼组502例(88.5%)患者首次插管成功，而神经肌肉阻滞剂组533例(93.5%)患者插管成功(调整后差异为-4.9%;95% CI，-8.2%至-1.6%)。

不良事件

瑞芬太尼组严重不良事件发生率为2.1%，神经肌肉阻滞剂组为0.5%(校正差为1.8%;95% CI, 0.4%-3.2%)。瑞芬太尼组575例患者中有19例出现血流动力学不稳定(3.3%)，神经肌肉阻滞剂组575例患者中有3例(0.5% (调整后差异为2.8%;95% CI, 1.2%-4.4%)。

讨论

在这项涉及有误吸风险患者的多中心随机临床试验中，与神经肌肉阻滞剂相比，瑞芬太尼在首次插管成功且无重大并发症方面不符合非劣效性标准。此外，瑞芬太尼在统计学上劣于神经肌肉阻滞剂剂，尽管效应估计周围的宽置信区间仍然与非劣效性相一致，因此限制了关于差异临床相关性的结论。除神经肌肉阻滞剂外，吗啡衍生物还可用于气管插管，许多人主张将其作为神经肌肉阻滞剂的替代方法。本研究的结果不支持这种方法，但这并没有否定吗啡衍生物作为插管过程的一部分的作用。吗啡衍生物和神经肌肉阻滞剂的类型和剂量是快速序贯诱导插管时需要考虑的关键因素。只有阿芬太尼和瑞芬太尼具有快速起效的特点，瑞芬太尼被测试是因为它的半衰期较短，可以缩短呼吸暂停的持续时间。先前的研究已经确定了在不使用神经肌肉阻滞剂的情况下插管使用瑞芬太尼的最佳剂量。值得注意的是，良好插管条件的比率随着瑞芬太尼剂量的增加而增加，达到4μg/kg的平台。然而，低血压的风险也随着剂量的增加而增加。瑞芬太尼3-4μg/kg的剂量范围使临床医生能够适应个体的利益-风险平衡，并限制低血压的风险。关于神经肌肉阻滞剂作为比较剂的选择，即使在院外快速序贯诱导插管患者的气管插管成功率方面，没有证据证明罗库溴铵劣于琥珀胆碱，但也不排除它作为琥珀胆碱医学禁忌症患者的一种可能的治疗方法，正如法国肌松指南所建议的那样。两组在主要综合结果上的差异主要是由于瑞芬太尼组首次尝试气管插管失败率较高，这一事件对有误吸风险的患者尤其具有破坏性。使用可视喉镜可增加首次尝试成功的可能性，但在本研究中这些技术的使用率很低。即使第一次插管成功率很高，这些低比率也可能限制了将研究结果推广到其他环境的能力。在研究组之间，它们的使用率没有差异，这表明它们没有使研究结果产生偏差。

局限性

本研究有几个局限性。首先，这项试验是非盲的，由于在快速序贯诱导插管过程中最常用的神经肌肉阻滞剂琥珀胆碱会引起肌纤维成束收缩，临床医生很容易观察到，因此不可能对手术进行盲法。其次，该研究旨在纳入插管过程中有胃内容物误吸风险的患者，但据我们所知，国际上尚无共识来定义和量化这些风险因素。因此纳入了具有一种或多种危险因素的患者，其中一些可能被认为处于中等风险，然而研究人员认为所有这些患者都需要快速序贯诱导插管。第三，这些结果仅针对接受全麻手术的患者，可能不适用于手术室以外的情况，如产科环境、重症监护病房、院外或急诊室环境。第四，探条使用率低，限制了研究结果的推广。所有研究人员都在气管插管方面受过高度训练，神经肌肉阻滞剂组首次插管成功率为93.5%，这比插管成功率较低的地区的常规成功率要高。第五，研究开始时不熟悉瑞芬太尼用于快速序贯诱导插管，研究人员的学习曲线可能会影响干预效果的估计。然而，在纳入期间未观察到主要结局发生率的长期趋势。

结论

在有误吸风险的成人中，与神经肌肉阻滞剂相比，瑞芬太尼在首次插管成功且无重大并发症方面不符合非劣效性标准。虽然瑞芬太尼在统计学上劣于肌松剂，但在宽置信区间内仍然与非劣效性相一致，限制了关于临床差异相关性的结论。

总结

误吸是全身麻醉的严重的并发症，可导致呼吸衰竭和死亡风险增加，气管插管是保护肺部免受胃内容物吸入的有效方法，但只有在全身麻醉诱导后才能进行这种操作。通常使用琥珀胆碱和大剂量罗库溴铵来快速序贯诱导，然而在实际操作中，也有不使用神经肌肉阻滞剂的快速序贯诱导插管方法。这项包括1150名受试者的非劣效性随机临床试验中，瑞芬太尼组首次尝试无严重并发症的气管插管成功率为66.1% ，神经肌肉阻滞剂组为71.6%，在有发生误吸风险的成人中实施快速气管插管在首次插管成功且不发生严重并发症方面，瑞芬太尼并不优于神经肌肉阻滞剂。

论肿道麻 述评

这项发表在《JAMA》上的随机临床试验研究了瑞芬太尼与神经肌肉阻滞剂（NMBAs）在快速顺序插管（RSI）中的有效性与安全性。研究团队通过多中心、随机、开放标签的非劣效性试验，对1150名有误吸风险的成年患者进行了气管插管，旨在比较瑞芬太尼与快速起效的NMBAs在首次尝试无重大并发症插管成功率上的差异。研究结果显示，在所有随机化患者中，瑞芬太尼组的无重大并发症插管成功率为66.1%，而神经肌肉阻滞剂组为71.6%，两者之间的差异未达到预设的非劣效性边际（-7%）。这一发现提示，在快速顺序插管中，瑞芬太尼并不等同于神经肌肉阻滞剂。此外，瑞芬太尼组的严重不良事件发生率（3.3%）高于神经肌肉阻滞剂组（0.5%），进一步表明在这一特定临床情境下，瑞芬太尼可能不是神经肌肉阻滞剂的合适替代品。

该研究的重要性在于，它为临床医生提供了关于瑞芬太尼在快速顺序插管中应用的实证数据。尽管瑞芬太尼因其快速起效和短半衰期而被认为可能有助于减少插管过程中的并发症，但本研究的结果表明，至少在有误吸风险的患者群体中，瑞芬太尼并未展现出预期的非劣效性。这一发现对于指导临床实践具有重要意义，尤其是在决定是否在快速顺序插管中使用瑞芬太尼时。然而，该研究也存在一些局限性。首先，由于研究的开放标签设计，可能存在一定的偏倚。其次，研究仅限于手术室环境，其结果可能不适用于其他临床情境，如重症监护病房或院外环境。此外，研究中使用的瑞芬太尼剂量范围可能限制了对其他剂量效果的推断。

总体而言，这项研究为快速顺序插管的临床决策提供了有价值的见解，并强调了在特定患者群体中选择最合适药物的重要性。未来的研究需要进一步探索瑞芬太尼在不同临床情境下的应用，以及如何优化其剂量以提高插管的安全性和成功率。

参考文献：

GRILLOT N, LEBUFFE G, HUET O, et al. Effect of Remifentanil vs Neuromuscular Blockers During Rapid Sequence Intubation on Successful Intubation Without Major Complications Among Patients at Risk of Aspiration: A Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2023, 329(1): 28-38.