巨细胞动脉炎（GCA）是一种主要影响50岁以上人群的大中型血管炎症性疾病，其发病机制复杂，涉及先天及适应性免疫系统异常。目前，GCA的早期预测仍然是临床管理中的一大挑战。现有研究表明，GCA发病前患者可能具有独特的代谢特征，如较低的血糖、胆固醇和体重指数（BMI），且糖代谢可能在GCA发病过程中发挥作用。然而，GCA的代谢相关生物标志物仍未被系统研究。本研究基于Malmö饮食癌症队列（MDCS），利用蛋白质组学方法评估GCA患者在临床发病前的代谢相关血浆蛋白水平，探索其与GCA发生风险的关系，旨在识别潜在的早期生物标志物，并揭示GCA的潜在发病机制。

本研究基于1991-1996年进行的MDCS队列研究，该研究共纳入30,447名受试者，并采集了基线血浆样本。在此基础上，我们通过医疗记录筛选出在随访期间确诊GCA的个体，并与年龄、性别和基线年份匹配的健康对照（GCA-free）进行一对一配对。最终，本研究共纳入95例GCA患者及97例匹配对照。研究采用Olink® 代谢蛋白组学检测平台，分析92种代谢相关蛋白水平。分析策略包括假设驱动分析（hypothesis-driven analysis）和假设生成分析（hypothesis-generating analysis）。在假设驱动分析中，我们重点分析已知与炎症及免疫调节相关的生物标志物，包括ADGRE2、FBP1、Metrnl等。在假设生成分析中，采用主成分分析（PCA）识别能解释血浆蛋白变异的关键蛋白簇，并进一步评估其与GCA的关联。统计分析采用条件logistic回归模型，计算每个生物标志物的标准差变化与GCA发生风险的比值比（OR）。此外，按GCA确诊时间的四分位数对数据进行分层分析，以评估不同时间点生物标志物的预测效能。

本研究共纳入95例GCA患者，女性占82%，64%患者的颞动脉活检（TAB）结果阳性，90.5%符合1990年ACR GCA分类标准。GCA确诊时患者的中位年龄为73.5岁（范围56.1–85.8岁），基线至确诊的中位时间间隔为12.0年（范围0.3–19.1年）。在假设驱动分析中，ADGRE2水平升高与GCA的发生风险显著相关（OR = 1.67，95% CI 1.08-2.57，P < 0.05），而FBP1水平较高则与GCA风险降低相关（OR = 0.59，95% CI 0.35-0.99，P < 0.05）。此外，Metrnl在确诊前不同时间段的水平变化呈现趋势性下降（P = 0.03），表明该蛋白可能与GCA的早期炎症进展有关，尤其是在确诊前较短时间内最为明显。在假设生成分析中，PCA识别出多个代谢蛋白簇，其中受体酪氨酸激酶孤儿受体1（ROR1）水平升高与GCA的发生显著相关。进一步回归分析表明，ROR1是GCA发生的潜在风险因素，可能通过促炎信号通路参与GCA的发生发展。分层分析显示，ADGRE2与GCA的关联在基线至确诊间隔<8.5年的患者中更为显著，提示该生物标志物可能在疾病早期阶段发挥作用。此外，FBP1的保护作用在整个随访期间均较为稳定，表明葡萄糖异生代谢可能在GCA的病理过程中发挥重要作用。
总体而言，本研究发现GCA患者在发病前数年即表现出特定的代谢蛋白变化，尤其是与巨噬细胞活化（ADGRE2、Metrnl）和促炎信号（ROR1）相关的蛋白，这些发现为GCA的早期预测提供了新的潜在生物标志物。

对假设生成生物标志物进行条件Logistic回归分析，并按筛查至确诊时间（年）进行分层分析

本研究基于MDCS队列，利用蛋白质组学技术评估GCA患者在确诊前的代谢相关血浆蛋白水平，发现ADGRE2、Metrnl和ROR1等蛋白可能在GCA的早期阶段发挥作用。ADGRE2水平升高与GCA风险增加相关，尤其是在确诊前8.5年内的个体中最为显著；FBP1水平较高则可能具有保护作用。此外，Metrnl水平在确诊前呈下降趋势，而ROR1升高可能提示促炎信号的增强。

研究结果表明，GCA的发生可能与早期的巨噬细胞活化、葡萄糖代谢变化及炎症信号通路异常相关。未来研究可进一步探索这些生物标志物在GCA早期诊断及干预中的应用潜力，并评估其是否可用于指导个体化治疗策略，以改善GCA患者的长期预后。

原始出处：

Associations between plasma metabolism-associated proteins and future development of giant cell arteritis: results from a prospective study, Rheumatology, Volume 64, Issue 2, February 2025, Pages 714–721, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keae073