Neuregulin 1 (NRG1) 融合基因是多种实体瘤中常见的致癌驱动因素。NRG1 融合蛋白与 HER3 受体结合，导致 HER2-HER3 异源二聚化，进而激活下游生长和增殖通路。泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是一种靶向 HER2 和 HER3 的双特异性抗体，其在 NRG1 融合阳性实体瘤患者中的疗效和安全性尚不清楚。

方法

这是一项多中心、开放标签、注册性2期临床试验，纳入了患有晚期NRG1融合阳性癌症的患者，无论肿瘤类型如何。患者接受静脉注射泽妥珠单抗，剂量为750mg，每两周一次，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性反应或撤回知情同意。为了减轻潜在的输液反应，首次输注在4小时内进行，患者接受抗发热药、抗组胺药和糖皮质激素的预处理。主要终点是研究者评估的客观缓解率（完全缓解或部分缓解）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期和安全性。

研究结果

共有 204 名患有 12 种肿瘤类型的患者入组并接受了治疗。在数据截止日期前至少入组 24 周的 158 名可测量疾病患者中，30% 的患者出现缓解（95% 置信区间 [CI]，23% 至 37%）。缓解中位持续时间为 11.1 个月（95% CI，7.4 至 12.9）；在数据截止日期时，19% 的缓解仍在持续。在多种肿瘤类型中观察到缓解，包括 93 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的 27 名（29%；95% CI，20% 至 39%）和 36 名胰腺癌患者中的 15 名（42%；95% CI，25% 至 59%），以及跨多种 NRG1 融合伙伴。中位无进展生存期为 6.8 个月（95% CI，5.5 至 9.1）。

安全性分析

大多数不良事件为 1 级或 2 级，主要为腹泻、疲劳和恶心。14% 的患者出现输液反应，均为 1 级或 2 级，可以通过皮质类固醇和抗组胺药进行临床管理。7% 的患者出现 3 级或 4 级治疗相关不良事件，最常见的是腹泻和贫血。没有因治疗相关不良事件而停用治疗的患者。

结论

泽妥珠单抗在晚期NRG1融合阳性癌症患者中显示出疗效，尤其是在NSCLC和胰腺癌患者中，且主要为低级别不良事件。这项研究验证了NRG1融合作为一个可操作的药物靶点的有效性，并为这些患者提供了一种新的治疗选择。

原始出处

Schram Alison M, et al. 2025. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion–Positive Cancer. New England Journal of Medicine 392:566-576.